Auryxia

KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Hyperfosfatæmi ved kronisk nyresygdom under dialyse

Jern-jern binder dietærfosfat i GI-kanalen og udfældes som jernphosphat. Denne forbindelse er uopløselig og udskilles i afføringen. Ved at binde fosfat i GI-kanalen og nedsætte absorptionen sænker jerncitrat fosfatkoncentrationen i serum.

Jernmangelanæmi ved kronisk nyresygdom uden dialyse

Jernjern reduceres fra den jernholdige til den jernholdige form ved hjælp af jernreduktase i GI-kanalen. Efter transport gennem enterocytterne til blodet cirkulerer oxideret jern i jernform bundet til plasmaproteinet transferrin og kan inkorporeres i hæmoglobin.

Farmakodynamik

Hyperfosfatæmi ved kronisk nyresygdom i dialyse

Auryxi reducerer serumfosforniveauet og har også vist sig at øge serumjernparametrene,herunder ferritin, jern og TSAT. Hos dialysepatienter, der blev behandlet med Auryxia for hyperfosfatæmi i et 52 ugers studie, hvor der også kunne gives intravenøst jern, steg det gennemsnitlige (SD) ferritinniveau fra 593 (293) ng/mL til 895 (482)ng/mL, det gennemsnitlige (SD) TSAT-niveau steg fra 31 % (11) til 39 % (17) og det gennemsnitlige (SD) jernniveau steg fra 73 (29) mcg/dL til 88 (42) mcg/dL. I modsætning hertil forblev disse parametre hos patienter, der blev behandlet med aktiv kontrol, relativtkonstant .

Jernmangelanæmi ved kronisk nyresygdom uden dialyse

Auryxi kan øge hæmoglobinniveauerne og har også vist sig at reducere serumfosforniveauerne. Hos patienter med kronisk nyresygdom, der ikke er i dialyse, og som blev behandlet med Auryxia mod jernmangelanæmi i en 16-ugersplacebokontrolleret undersøgelse, faldt det gennemsnitlige (SD) fosforniveau fra 4,23 (0,91) mg/dL ved baseline til 3,72 (0,60) mg/dL. Til sammenligning faldt det gennemsnitlige (SD) fosforniveau hos patienter, der blev behandlet med placebokontrol, fra 4,12 (0,68) mg/dL ved baseline til 3,87 (0,68) mg/dL.

Farmakokinetik

Absorption og distribution

Formelle farmakokinetiske undersøgelser er ikke udført med Auryxia. Undersøgelse af serumjernparametre har vist, at der er systemisk absorption af jern fra Auryxia.

Undersøgelser af lægemiddelinteraktion

In vitro

Af de lægemidler, der er screenet for interaktion med ferriccitrat in vitro, var det kun doxycyclin, der viste potentiale for interaktion med et fald på mindst 70 % i dets koncentration. Denne interaktion kan undgås ved at adskille indgivelsen af doxycyclin og ferrichitrat .

In vivo

Seks lægemiddelinteraktionsundersøgelser (N=26-60/undersøgelse) blev udført for at fastslå virkningerne af Auryxia (administreret som 3 x 2 g/dag sammen med måltider) på dispositionen af samtidig oralt administreret clopidogrel, ciprofloxacin, digoxin, diltiazem, glimepirid og losartan i raske forsøgspersoner. Med undtagelse af ciprofloxacin ændrede Auryxia ikke den systemiske eksponering af de testede lægemidler, som målt ved arealet under kurven (AUC) og Cmax for de testede lægemidler, når de enten blev administreret sammen med Auryxia eller givet 2 timer senere. Auryxia nedsatte den relative biotilgængelighed af ciprofloxacin, der blev administreret samtidig, med ca. 45 %. Der var imidlertid ingen interaktion, når Auryxia og ciprofloxacin blev indtaget med 2 timers mellemrum.Derfor bør ciprofloxacin indtages mindst 2 timer før eller efter Auryxia er doseret.

Kliniske undersøgelser

Hyperfosfatæmi hos kronisk nyresyge på dialyse

Auryxias evne til at sænke serumfosfor hos patienter med CKD på dialyse blev påvist i randomiserede kliniske forsøg:Et 56-ugers sikkerheds- og effektforsøg, bestående af en 52-ugers aktiv-kontrolleret fase og en 4-ugers placebokontrolleret, randomiseret tilbagetrækningsperiode, og et 4-ugers åbent forsøg med forskellige faste doser af Auryxia i 4 uger.Begge forsøg udelukkede forsøgspersoner, der havde et absolut behov for aluminiumholdige lægemidler til måltider.

Studie KRX-0502-304 (NCT 01191255)

Studie KRX-0502-304 var et langvarigt, randomiseret,kontrolleret, sikkerheds- og effektforsøg. Efter den 2-ugers vaskeperiode, hvor fosfatbindere blev holdt, blev patienter med et gennemsnitligt serumfosfor på 7,5 mg/dL under vaskeperioden randomiseret 2:1 til Auryxia (N=292) eller aktiv kontrol (calciumacetat og/eller sevelamercarbonat; N=149). Størstedelen (>96%) af forsøgspersonerne var på hæmodialyse. Startdosis af Auryxia var 6 tabletter/dag, fordelt i forbindelse med måltider. Startdosis af aktiv kontrol var patientens dosis før udskylningsperioden. Dosis af fosfatbinder blev øget eller nedsat efter behov for at opretholde serumfosforniveauerne mellem 3,5 og 5,5 mg/dL til maksimalt 12 tabletter/dag.

Som vist i nedenstående figur faldt serumfosforniveauerne efter påbegyndelse af behandlingen. Den fosfornedsættende effekt blev opretholdt i løbet af 52 ugers behandling.

Figur 1: Serumfosforkontrol over 52 uger

Efter afslutningen af den 52 ugers aktivt-kontrollerede fase var Auryxia-behandlede patienter berettiget til at indgå i en 4-ugers placebokontrolleret randomiseret tilbagetrækningsfase, hvor patienterne igen blev randomiseret i en 1:1-forhold til at modtage Auryxia (N=96) eller placebo (N=96). I løbet af den placebokontrollerede periode steg serumfosforkoncentrationen med 2,2 mg/dL under placebo i forhold til patienter, der forblev på Auryxia.

Tabel 3: Effekt af Auryxia på serumfosfor underrandomiseret tilbagetrækning

Primært endepunkt (uge 56)	Auryxia	Placebo	Behandlingsforskel (95 % CI)	p-værdi
Serumfosfor (mg/dL)
Middelværdi ved baseline (uge 52)	5.12	5,44
Middelværdi af ændring fra baseline (uge 56)	-0,24	1,79	-2,18 (-2,59, -1,77)	<0.0001a
a LS middelbehandlingsforskellen og p-værdien for ændringen i middelværdien blev oprettet via en ANCOVA-model med behandling som den faste effekt og uge-52 baseline (fosfor) som kovariat. Forskelle mellem behandlinger blev beregnet som LS-middelværdi (Auryxia)- LS-middelværdi (placebo eller aktiv kontrol).

Note: Analyser ved hjælp af ANCOVA med sidste observation fremført. ANCOVA=analyse af kovarians;CI=konfidensinterval.

Studie KRX-0502-305 (NCT 01074125)

Efter en 1- til 2-ugers udvaskning fra alle fosfatbindende midler blev 154 patienter med hyperfosfatæmi (middelerumfosfor på 7.5 mg/dL) og CKD på dialyse blev randomiseret i et 1:1:1:1-forhold til 1, 6 eller 8 tabletter/dag af Auryxia i 4 uger. Auryxia blev administreret sammen med måltider; forsøgspersoner, der fik 1 tablet/dag, blev instrueret om at indtage den sammen med deres største måltid på dagen, og forsøgspersoner på 6 eller 8 tabletter/dag indtog opdelte doser i en hvilken som helst fordeling sammen med måltider. Der blev observeret dosisafhængige fald i fosforindholdet på dag 7 og forblev relativt stabilt i hele behandlingstiden. De påviste reduktioner fra baseline til uge 4 i gennemsnitlig serumfosfor var signifikant større med 6 og 8 tabletter/dag end med 1 tablet/dag (p<0,0001). Den gennemsnitlige reduktion i serumfosfor i uge 4 var 0,1 mg/dL med 1 tablet/dag, 1,9 mg/dL med 6 tabletter/dag og 2,1 mg/dL med 8 tabletter/dag.

Jernmangelanæmi hos kronisk nyresyge, der ikke er i dialyse

Studie KRX-0502-306 (NCT 02268994)

Effektiviteten af Auryxia til behandling af jernmangelanæmi hos voksne patienter med CKD, der ikke er i dialyse, blev påvisti et 24-ugers studie bestående af en 16-ugers, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret effektperiode efterfulgt af en 8 ugers åben sikkerhedsforlængelsesperiode, hvor alle resterende patienter i studiet, inklusive placebogruppen, modtog Auryxia. Patienter med eGFR <60 mL/min/1,73m², som var intolerante over for eller har haft et utilstrækkeligt terapeutisk respons på orale jerntilskud, med Hgb ≥ 9,0 g/dL og ≤ 11,5 g/dL, serumferritin≤ 200 ng/mL og TSAT ≤ 25 %, blev tilmeldt. Patienterne blev randomiseret til behandling med enten Auryxia (n=117) eller placebo (n= 117). Dosering med Auryxiaeller placebo blev indledt med 3 tabletter/dag i forbindelse med måltider. Dosistitrering kunne finde sted i ugerne 4, 8 og 12 i den randomiserede periode og i ugerne 18 og 20 i sikkerhedsforlængelsesperioden baseret på Hgb-svar. Brug af oralt eller intravenøst jern, erythropoiesis stimulerende midler (ESA’er) var ikke tilladt på noget tidspunkt under studiet.

Patienternes gennemsnitsalder var 65 år (interval 26 til 93); 63 % var kvinder, 69 % var kaukasiske, 30 % var afroamerikanske og <2 % var af anden race.

Det vigtigste effektmål var andelen af forsøgspersoner, der opnåede en stigning i Hgb på≥ 1,0 g/dL på et hvilket som helst tidspunkt mellem baseline og slutningen af den 16 ugers randomiserede periode.

Tabel 4: Efficacy of Auryxia in Iron Deficiency Anemiain Chronic Kidney Disease (Not on Dialysis)

	Auryxia (N=117)	Placebo (N=115)	p-værdi
Andelen af patienter, der opnåede en stigning i hæmoglobin på > 1.0 g/dL på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af den 16 ugers randomiserede periode	52%	52%	19%	<0,001

I løbet af den 16 ugers randomiserede periode var 49% af forsøgspersonerne i Auryxia-armen og 15% af forsøgspersonerne i placeboarmen (p <0.001) havde en gennemsnitlig ændring i hæmoglobin fra baseline ≥ 0,75 g/dL i en hvilken som helst 4-ugers periode, forudsat at der var sket en stigning på mindst 1,0 g/dL i løbet af den pågældende 4-ugers periode. Der blev observeret stigninger i gennemsnitlig hæmoglobin (0,75 ± 0,09 g/dL), serumferritin (163 ± 9 ng/mL) og transferrinmætning (18 ± 1 %) fra baseline i løbet af den 16 ugers randomiserede periode i Auryxia-delen.