Azilsartan: Aktuel evidens og perspektiver i behandlingen af hypertension

BY admin
|

Abstract

Hypertension er fortsat en global pandemi med en enorm dødelighed, morbiditet og økonomisk byrde for sundhedssystemet. Desværre vil de fleste patienter med hypertension i sidste ende have brug for to eller flere lægemidler i kombination for at opnå deres målblodtryk (BP). I den forbindelse er fremkomsten af mere potente antihypertensive lægemidler et velkomment tegn. Angiotensinreceptorblokkere (ARB’er) er hjørnestenene i behandlingen af hypertension i den daglige praksis. Blandt alle ARB’er har azilsartan vist sig at være mest potent i de fleste af de head-to-head-forsøg, der er gennemført indtil nu. Azilsartan er den seneste ARB, der er godkendt til behandling af hypertension, med større styrke og minimale bivirkninger. Denne gennemgang fremhæver azilsartan’s rolle i behandlingen af hypertension i den nuværende tidsalder.

1. Indledning

Hypertension er fortsat en global sundhedspandemi, der forårsager enorm dødelighed og morbiditet. Det bidrager til næsten halvdelen af dødsfaldene i forbindelse med CVD og slagtilfælde . Desværre er det ikke længere en sygdom i den vestlige verden, og i selve Sydasien lider næsten en tredjedel af befolkningen af forhøjet blodtryk . For at gøre situationen endnu værre er der i de seneste NHANES-data kun tale om en behandlingsrate på 71-80 %, mens den samlede kontrolrate er sørgelig på 45-50 % . Endnu vigtigere er det, at størstedelen af dem vil have brug for to eller flere lægemiddelkombinationer for at nå deres blodtryksmål .

Lægemidler, der er rettet mod renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), er hjørnestenen i behandlingen af hypertension. Fire molekylklasser er på listen over RAAS-blokkere: angiotensin-konverterende enzym (ACE)-inhibitorer, angiotensinreceptorblokkere (ARB’er), mineralokortikoidreceptorantagonist og direkte reninininhibitorer (DRI) (figur 1). Aldosteronantagonister er primært forbeholdt resistent hypertension, mens større forsøg med DRI ikke opfyldte deres primære endepunkter. Derfor omfatter RAAS-modulatorer i daglig praksis i forbindelse med hypertension ACEi og ARB. På grund af en gunstig bivirkningsprofil vælger mange praktiserende læger ARB frem for ACEi som førstevalgsterapi.

Figur 1

Medikamenter, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet. ACE: angiotensin-konverterende enzym; ACE-i: angiotensin-konverterende enzym-hæmmer; ARB: angiotensinreceptorblokker; DRI: direkte renin-hæmmer; MRA: mineralokortikoidreceptorantagonist; og AT1: angiotensin 1.

2. Udvikling af ARB’er i hypertension

ARB’er virker via hæmning af angiotensin II type 1-receptoren og mindsker RAAS-associerede bivirkninger. Den første ARB, der blev godkendt til hypertension, var losartan helt tilbage i 1986 . Indtil marts 2018 har Food and Drug Administration (FDA) godkendt 8 ARB’er til forskellige indikationer. I kronologisk rækkefølge omfatter listen losartan, valsartan,candesarten, irbesartan,eposartan, telminsartan, olmesartan og azilsartan, som er den seneste tilføjelse (figur 2).

Figur 2
Milepæle i udviklingen af forskellige ARB’er. Eprosartan var en anden ARB udviklet i 1992 af Glaxo Smithkline, men blev ikke markedsført i vores land, selv om det var godkendt af USFDA; losartan fik først USFDA-godkendelse i 1995.

Da ARB’er forårsager dosisafhængigt fald i den perifere modstand, mindsker de aldosterons virkning på nyrerne og det perifere vaskulatur, herunder fald i glat muskulær vaskulær tone. ARB’er er blevet anvendt med succes til behandling af hypertension, koronar hjertesygdom, hjertesvigt, kronisk nyresygdom og andre forskellige tilstande. På grund af forskellig affinitet for angiotensinreceptoren og andre mekanismer er de forskellige ARB’er forskellige i deres farmakokinetik og farmakodynamik i det menneskelige legeme. De vigtigste forsøg med forskellige ARB’er, der er godkendt i vores land til behandling af hypertension, er LIFE (Losartan), ROADMAP (Olmesartan), VALUE (Valsartan) og ON TARGET (Telmisartan) (se tabel 1).

ARB Større forsøg Antal patienter År Væsentligste resultater
Losartan LIV 9193 2002 Losartan forebygger mere kardiovaskulær morbiditet og død end atenolol for en tilsvarende blodtryksreduktion og tolereres bedre. Losartan synes at give fordele ud over blodtryksreduktion
Telmesartan ONTARGET 25.620 2008 Telmisartan var ækvivalent med ramipril hos patienter med vaskulær sygdom eller højrisiko diabetes og var forbundet med mindre angioødem. Kombinationen af de to lægemidler var forbundet med flere bivirkninger uden en stigning i fordelene
Olmesartan ROADMAP 1147 2015 Additiv behandling med en angiotensinreceptorblokker, olmesartan, forbedrede ikke det kliniske resultat hos hypertensive patienter med kronisk hjertesvigt (CHF), der blev behandlet med angiotensin-konverterende enzym (ACE-hæmmere), β-blokkere, eller begge
Valsartan VALUE 15.425 2004 Hypotesen med tilsvarende mængde af blodtrykskontrol, valsartan ville reducere kardiel morbiditet og mortalitet mere end amlodipin hos hypertensive patienter med høj kardiovaskulær risiko kunne ikke påvises
Ulige reduktioner i blodtrykket kan være årsag til forskelle mellem grupperne i årsagsspecifikke resultater. Resultaterne understreger vigtigheden af hurtig blodtrykskontrol hos hypertensive patienter med høj kardiovaskulær risiko
Tabel 1
Tabel 1
Pivotalforsøg med ARB’er og deres vigtigste resultater.

3. Azilsartan: ARB med en forskel

Azilsartan medoxomil (udviklingskode: TAK-491) er blevet udviklet af Takeda Global Research & Development Centre, Inc., USA og fik FDA-godkendelse i februar 2011 til behandling af hypertension hos voksne . Azilsartan er nu godkendt på verdensplan til behandling af hypertension enten som prodrug (Azilsartan medoxomil) eller som primær forbindelse.

4. Virkningsmekanisme, farmakodynamik og farmakokinetik

Azilsartan medoxomil er et prodrug, som hydrolyseres i mave-tarmkanalen, før det optages i systemet. Azilsartan virker mod angiotensin II på en dosisafhængig måde. Efter indgift af azilsartan til raske forsøgspersoner steg plasmakoncentrationerne af angiotensin I og II, mens plasmareninaktiviteten steg, mens plasmaaldosteronkoncentrationerne faldt. Azilsartan forårsager ikke nogen klinisk signifikante virkninger på serumnatrium eller kalium. Efter oral indgift er biotilgængeligheden af azilsartan medoxomil ca. 60 % med maksimal plasmakoncentration, der nås inden for 1,5 til 3 timer. Der er ingen fødevaremæssig interaktion på biotilgængeligheden af azilsartan .

Azilsartan er nært beslægtet med candesartan med større potens og forlænget virkningstid sammenlignet med andre ARB’er. I modsætning til candesartan, der skal administreres oralt som prodrug (candesartan cilexetil) for at opnå bedre biotilgængelighed, er azilsartan lige effektivt som enten ester prodrug (azilsartan medoxomil) eller som selve den primære forbindelse. Azilsartan indeholder en oxo-oxadiazolring, som ikke findes i nogen af de klinisk godkendte ARB’er, hvilket gør azilsartan mindre syreholdigt og mere lipofilt end andre.

5. Sammenligning med andre sartaner: Klinisk dokumentation

Alle større head-to-head randomiserede kontrollerede forsøg viser, at azilsartan udviser en mere potent antihypertensiv virkning end alle andre lægemidler i sin klasse. Denne potente antihypertensive virkning omfatter bedre klinisk systolisk blodtryk (SBP), diastolisk blodtryk (DBP) og 24 timers ambulant blodtryk (Figur 3, Tabel 2).

Figur 3
Hoved-til-hoved sammenligning af azilsartan og andre RAAS-blokkere i kliniske undersøgelser for reduktion af 24-timers gennemsnitligt systolisk blodtryk (SBP, målt ved ambulant blodtryksmåling) fra baseline. RAAS-blokkere, der blev anvendt som sammenligningsarm i forskellige undersøgelser, var som følger: White et al., valsartan 320 mg (lilla bjælke) og olmesartan 40 mg (grøn bjælke); Bonner et al., ramipril 10 mg; Bakris et al., olmesartan 40 mg; Sica et al., valsartan 320 mg; Rakugi et al, candesartan.

Større forsøg/undersøgelser af azilsartan
Design Antal patienter Inklusionskriterier Duration Dosis Primært resultat Resultater
Sica et al. RCT, dobbeltblindet, placebokontrolleret 984 SBP 150-180 mm Hg og 24-timers gennemsnitligt SBP 130-170 mm Hg 24 uger Azilsartan 40 eller 80 mg OD vs. valsartan 320 mg OD Ændring i 24-timers gennemsnitligt SBP ved ABPM fra baseline Azilsartan 40 mg (-14,9) og 80 mg (-15,3) forbedrede signifikant 24-timers gennemsnitligt SBP (-11,3)
Bakris et al. RCT, dobbeltblindet, placebokontrolleret 1275 SBP 150-180 mm Hg eller 24-timers gennemsnitligt SBP 130-170 mm Hg 6 uger Azilsartan 20, 40, 80 mm Hg OD vs. olmesartan 40 mg OD vs. olmesartan 40 mg OD vs. placebo Ændring i 24-timers gennemsnitlig SBP ved ABPM fra baseline Azilsartan 80 mg (-14,6) forbedrede signifikant gennemsnitlig SBP vs. olmesartan (-12,6) () 40 mg dosis var noninferior til olmesartan
White et al. RCT, dobbeltblindet, placebokontrolleret 1291 SBP 150-180 mm Hg og 24-timers gennemsnitligt SBP 130-170 mm Hg 6 uger Azilsartan 40, 80 mg OD vs. olmesartan 40 mg OD vs. olmesartan 40 mg OD vs. valsartan 320 mg OD Ændring i 24-timers SBP ved ABPM fra baseline Azilsartan 80 mg (-14,5) forbedrede signifikant det gennemsnitlige SBP mere end olmesartan (-11,7) og valsartan (-10,2). Azilsartan 40 mg (-13,4) ikke ringere end olmesartan
Rakugi et al. RCT, dobbeltblindet, placebokontrolleret 622 Grade I-II essentiel hypertension 16 uger Azilsartan 20-40 mg OD vs. candesartan 8-12 mg OD Ændring i siddende SBP, DBP og ABPM Azilsartan forbedrede signifikant DBP (-12,4) vs. candesartan (-9,8) () og SBP azilsartan (-21,8) vs. candesartan (-17.5) ()
Gitt et al. (EARLY-register) Prospektivt, observationelt, nationalt, multicenter-register 3849 >18 år, essentiel hypertension 12 måneder Azilsartan 40 og 80 mg vs. ACE-hæmmer (primært ramipril 10 mg) Ændring i klinisk SBP, DBP og ABPM Azilsartan 40 og 80 mg reducerede både det kliniske systoliske BP og det gennemsnitlige ambulatoriske systoliske BP signifikant mere end ramipril i en dosis på 10 mg. Klinisk SBP -20,6 + -0,9 med 40 mg og -21,2 ± 0,9 med 80 mg Vs. ramipril -12,2 ± 0,9
Takagi et al. Metaanalyse 6152 Essentiel hypertension – Azilsartan 40 mg vs. kontrol Ændring i SBP og DBP SBP-reduktionsforskel -4,2 mm Hg; DBP-reduktionsforskel -2,58; SBP (ABPM) -3,33 mm Hg; DBP (ABPM) -2.12 mm Hg ()
Kario et al. RCT 668 Stage I og II hypertension 8 uger Azilsartan 20 mg vs. amlodipin 5 mg Søvn-ABPM Men blandt dem >60 år, lignende kontrolrate af søvn-BP, på trods af en tendens til fordel for amlodipin (35 % vs. 30%)
Tabel 2
Tabel 2
Største azilsartanundersøgelser og deres resultater.

I et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg sammenlignede Sica et al. azilsartan medoxomil og valsartan ved primær hypertension ved hjælp af ambulante og kliniske BP-målinger . I forsøget forbedrede azilsartan 40 mg (-14,9 mm Hg) og 80 mg (-15,3 mm Hg) signifikant 24-timers gennemsnitligt SBP end valsartan (-11,3 mm Hg; ).

Bakris et al. sammenlignede azilsartan medoxomil med olmesartan medoxomil hos 1275 primære hypertensionspatienter. Azilsartan 80 mg (-14,6 mm Hg) forbedrede signifikant det gennemsnitlige SBP i forhold til olmesartan (-12,6 mm Hg; ), mens azilsartan 40 mg (-13,5 mm Hg) dosis var ikke underlegen i forhold til olmesartan. I denne undersøgelse blev azilsartan godt tolereret og var mere effektivt ved den maksimale dosis end den højeste dosis olmesartan medoxomil .

White et al. sammenlignede azilsartan 40-80 mg med valsartan 320 mg og olmesartan 40 mg i et dobbeltblindet, placebokontrolleret RCT . Forsøgsresultaterne viste, at azilsartan 80 mg (-14,5) signifikant forbedrede det gennemsnitlige SBP mere end olmesartan (-11,7) og valsartan (-10,2). Azilsartan medoxomil på 40 mg (-13,4 mm Hg) var også ikke ringere end 40 mg olmesartan (-1,4 mm Hg).

Et andet RCT, der sammenlignede azilsartan 20-40 mg med candesartan 8-12 mg af Rakugi et al. viste signifikant forbedret DBP (-12,4 vs. -9.8; ) og SBP (-21,8 vs. -17,5; ) med azilsartan samt 24 timers ambulatorisk blodtryk .

Det prospektive, observationelle, multicenter EARLY-register i Tyskland sammenlignede patienter, der blev indledt med monoterapi bestående af enten azilsartan eller en ACE-hæmmer . Resultaterne viste, at azilsartan medoxomil gav en statistisk signifikant om end lille forbedring af blodtrykskontrollen. Flere patienter på azilsartan nåede blodtryksmålene i forhold til ACE-hæmmere (61,1 % vs. 56,4 %; ).

Endelig udførte Takagi et al. en metaanalyse, som omfattede i alt 6152 patienter fra 7 randomiserede, kontrollerede forsøg med azilsartan . Den sammenlagte analyse tydede på en signifikant reduktion i BP-ændringer blandt patienter, der var randomiseret til 40 mg azilsartan i forhold til kontrolbehandling (klinisk SBP: -4,20 mm Hg; 95 % CI: -6,05 til -2,35 mm Hg; ; klinisk DBP: -2,58 mm Hg; 95 % CI: -3,69 til -1,48 mm Hg; ; 24-timers gennemsnitligt SBP: -3,33 mm Hg; 95 % CI: -4,74 til -1,93 mm Hg; ; og 24-timers gennemsnitligt DBP: -2,12 mm Hg; 95% CI: -2,74 til -1,49 mm Hg; ). Meta-analysen konkluderede, at hos patienter med hypertension resulterede azilsartanbehandling i større BP-reduktion.

6. Azilsartan i kombinationsbehandling

Der findes få undersøgelser i litteraturen, der sammenligner azilsartanbaserede kombinationsbehandlinger, og de fleste af dem har brugt azilsartan i kombination med chlorthalidon. I den største af disse undersøgelser sammenlignede Cushman et al. en kombination af azilsartan (40/80 mg) og chlorthalidon med en kombination af olmesartan (40 mg) og hydrochlorthiazid . De indskrev 1071 patienter med hypertension i fase 2 og evaluerede det gennemsnitlige ABPM-tryk (systolisk blodtryk) efter 12 uger. Azilsartan-baserede kombinationsbehandlinger sænkede systolisk blodtryk (ABPM) bedre end olmesartan-baserede behandlinger ( for alle sammenligninger, figur 4).

Figur 4
Kliniske undersøgelser af head-to-head sammenligning af kombinationsbehandling med azilsartan for reduktion af det gennemsnitlige systoliske blodtryk fra baseline. 24-timers systolisk BP målt ved ABPM; klinisk systolisk BP anvendt; AZT, azilsartan; CLT, chlorthalidon; HCTZ, hydrochlorthiazid; og OLM, olmesartan.

Sådan sammenlignede Bakris et al. et azilsartan plus chlorthalidon-regime med azilsartan med hydrochlorthiazid hos 609 patienter med moderat til svær hypertension . Dosis af azilsartan var 40 mg, mens diuretikadoserne blev titreret fra 12,5 mg til 25 mg. Faldet i det kliniske systoliske BP fra baseline var større i den chlorthalidon-baserede behandling (henholdsvis -37,8 mm Hg vs. -32,8 mm Hg, ).

Interessant nok blev den blodtrykssænkende effekt opretholdt på tværs af både hvide og sorte racer, som påvist af Ferdinand et al. . I denne sammenlagte analyse fra to RCT’er resulterede azilsartanbaseret kombination såvel som monoterapi i bedre blodtrykskontrol blandt både sorte og hvide, når de blev sammenlignet med et olmesartanbaseret regime.

7. Azilsartan: Virkninger ud over blodtrykskontrol

På grund af dets inverse agonistiske virkninger har azilsartan potentielle virkninger ud over BP-kontrol, som omfatter forbedring af skadelige virkninger af angiotensin II såsom hjertehypertrofi, fibrose, insulinresistens og stabilisering af koronar plaques .

I patienter med hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HfpEF) forbedrede azilsartan parametre for diastolisk funktion af venstre ventrikel . I deres undersøgelse af femten patienter med HfpEF af Sakomoto et al. faldt mitralringens E/e’-forhold på ekkokardiografi med azilsartanbehandling efter seks måneder, mens der ikke var nogen ændring med candesartanbehandling. Dette var på trods af sammenlignelige med reduktioner i blodtrykket med begge lægemidler. Azilsartan nedsatte også hjertefrekvensen i undersøgelsen, mens candesartan ikke gjorde det.

Azilsartan forbedrede også endotel dysfunktion bedre end amlodipin, som vurderet ved flowmedieret dilatation i brachialarterien. I en gruppe på 24 hypertensive patienter opnåede 3 måneders behandling med azilsartan overlegen flowmedieret dilatation, højere plasma reninaktivitet og lavere plasma aldosteronniveauer . Azilsartanbehandling var også forbundet med forbedring af arterielle stivhedsparametre (vurderet ved carotis-femoral pulsbølgehastighed) efter 6 måneder .

I CHAOS-undersøgelsen offentliggjort af Sezai et al. blev effekten af azilsartan og olmesartan på plasma reninaktivitet, aldosteron II og angiotensin hos patienter med essentiel hypertension efter hjertekirurgi undersøgt . Ud over det primære endepunkt omfattede CHAOS-undersøgelsen også venstre ventrikulært masseindeks (LVMI), estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) og urinanalyse som sekundært endepunkt. Plasmaniveauerne af renin var ikke forskellige mellem grupperne, men aldosteron- og angiotensin II-niveauerne var lavere i olmesartanarmen. Der var ingen forskel i de to grupper med hensyn til eGFR og urinanalyse. LVMI var signifikant lavere i olmesartangruppen end i azilsartangruppen ().

En omkostningseffektivitetsanalyse mellem forskellige ARB-baserede kombinationsbehandlinger er blevet offentliggjort . Azilsartan plus chlorthalidon-kombinationsbehandling viste sig at have maksimal inkrementel omkostningseffektivitet efterfulgt af losartan plus hydrochlorthiazid-baseret behandling. På grund af øget effektivitet var den azilsartanbaserede gruppe dominerende på trods af en prisstigning.

8. Lægemidlets bivirkninger

De forskellige bivirkninger af lægemidlet, der er set i kliniske undersøgelser, omfatter svimmelhed (8,9 %), forhøjet serumkreatinin (3,6 %), træthed (2 %), diarré (2 %), hypotension (1,7 %) og synkope (0,3 %) . Hypotension var den hyppigste årsag til afbrydelse af lægemidlet ved monoterapi, mens forhøjet serumkreatinin og svimmelhed var de hyppigste årsager i kombination med chlorthalidon. Andre bivirkninger rapporteret af producenten omfatter træthed, muskelspasmer, kvalme og abnormiteter i hæmogrammet. Stigninger i serumkreatinin var ofte forbigående og relateret til et stort fald i blodtrykket. De blev forværret ved høj alder (>75 år) samt ved samtidig indgift af diuretika. På samme måde advarer producenterne om, at volumen- og saltfattige personer er mere tilbøjelige til at få hypotensive virkninger af lægemidlet. Som med andre ARB’er bør det ikke administreres under graviditet.

9. Nuværende indikationer

ARB har den bedste patienttilfredshedsprofil (vurderet ud fra den laveste rate af behandlingsafbrydelser) blandt nutidige lægemidler . Med en overflod af data, der fastslår azilsartans overlegenhed med hensyn til at kontrollere blodtrykket, kan det anbefales, at hvor blodtrykket ikke kontrolleres ved kombinationsbehandling med eller uden ARB’er, kan det være en acceptabel fremgangsmåde at tilføje azilsartan eller erstatte andre ARB’er med azilsartan. Også ved de novo-hypertension er azilsartan en attraktiv mulighed. For patienter, hvis blodtryk allerede er godt kontrolleret med andre ARB’er, er det imidlertid ikke absolut nødvendigt at skifte til azilsartan. Lægemidlet er opført som første linje ARB i de seneste ACC/AHA 2017 Hypertension guidelines . Azilsartan blev også anvendt i det afgørende SPRINT-forsøg, som har omdefineret blodtryksmålene . Baseret på data fra de tilgængelige kliniske forsøg er dosisækvivalensen mellem azilsartan og andre ARB’er opsummeret i tabel 3 .

Dosisækvivalens mellem azilsartan og andre ARB’er
Azilsartan Valsartan 320 mg Sica et al.
Azilsartan Olmesartan 40 mg White et al.
Azilsartan Ramipril 10 mg Gitt et al.
Azilsartan Amlodipin 5 mg Kario og Hoshide
Tabel 3
Dosisækvivalens for azilsartan med andre sartaner baseret på tilgængelige data.

10. Konklusion

Hypertension er en global pandemi med enorm morbiditet og mortalitet. Desværre er kendskabs- og kontrolprocenterne fortsat dystre, selv i den vestlige verden. Azilsartan er den seneste ARB, der er blevet tilføjet til armamentariet mod hypertension (figur 5). Det har vist sig at være en potent ARB, som har vist en overlegen blodtrykskontrol i både monoterapi og kombinationsbehandling, ikke kun i forhold til andre ARB’er, men også i forhold til andre antihypertensive midler i andre klasser. Lægemidlet bliver førstevalg hos patienter, hvis blodtryk ikke er i mål på trods af kombinationsbehandling. Ved de novo-hypertension er ARB ofte førstevalg på grund af deres bedre tolerabilitet og styrke. I dette scenarie er det den behandlende læge, der har beføjelse til at iværksætte en ARB efter eget valg, men de mange data, der er omtalt ovenfor, gør azilsartan til en attraktiv ARB i første linje.

Figur 5
Take home-budskaber.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.