Bark Scorpion Sting: Indikationer for Anascorp og kontroverser om dosering
Slægten Centruroides, også kendt som barkskorpion, findes i hele det sydvestlige USA og det nordlige Mexico. Mange akutmedicinere i den sydvestlige del af landet er usædvanligt fortrolige med behandling af forgiftninger fra Centruroides, da der årligt rapporteres om en kvart million1,2. Selv om der typisk forekommer milde forgiftninger hos voksne, er børn og ældre mennesker i øget risiko for alvorlige komplikationer3. Det toksiske syndrom består af en sympatisk og parasympatisk storm, der kan resultere i myokardiebeskadigelse, ufrivillige ryk, vandrende øjenbevægelser og – som det mest truende – tab af luftvejene.
Centruroides envenomier gradueres efter disse symptomer og går fra grad I-II (betragtes som mildt) til grad III-IV (betragtes som alvorligt)3.
| Tabel tilpasset fra 3 | ||
| Grad | Tegn og symptomer | Behandling |
| I | Af sted for envenomation:
|
1. Støt luftvejene 2. Sørg for smertekontrol 3. Påfør is på stikstedet |
| II | Grad I OG:
|
Samme som grad I |
| III | Et af følgende:
|
Samme som grad I/II PLUS overveje følgende:
|
| IV | Både kraniale nerve- OG skeletmuskulaturdysfunktion | Samme som grad III |
Hvem skal vi behandle med antivenom?
I tiden før antivenom var morbiditeten og dødeligheden i alvorlige tilfælde meget højere. Behandlingen bestod af understøttende behandling, der typisk omfattede benzodiazepiner, opiater og om nødvendigt intubation4. For patienter, der får store samlede doser af benzodiazepiner for neuromotorisk dysfunktion, er der yderligere risiko for respirationsdepression, intubering og indlæggelse på intensivafdelingen. I 1965 blev der ved fremstilling af hele immunglobulinantistoffer fra geder opnået usædvanlige behandlingssucceser. Dette antivenom blev ikke godkendt af FDA og var forbundet med relativt høje satser for anafylaksi (3,4 %) og forsinket serumsyge (61 %), hvilket fik mange behandlere til fortsat at satse på understøttende behandling4,5. I 2001 blev produktionen af dette antivenom indstillet, og lageret var opbrugt i 2004.
Anascorp (Scorpion Immune F(AB)2) blev godkendt i 2011 af FDA og betragtes som standardbehandling for grad III-IV envenomeringer. Dette produkt har været tilgængeligt i Mexico (Alacramyn) i mange år før FDA’s godkendelse og er doseret mere konservativt end Anascorp.
Anascorp dosering: Anascorp-pakkebladet anbefaler en initial dosis på 3 hætteglas, efterfulgt af yderligere hætteglas efter behov med et maksimum på i alt fem hætteglas3,6. Anascorp er afledt af heste og har en lav serumsygefrekvens (0,5 %). Der er ikke rapporteret om nogen tilfælde af ægte anafylaksi6,7.
Evidensen er bestemt ikke robust med hensyn til at bestemme, hvilke patienter der vil have mest gavn af antivenombehandling, og har tendens til at forårsage variation i standardpraksis. Dette er blevet et punkt af interesse for apoteksafdelinger, da prisen på Anascorp er ~ 3.000-4.000 $ pr. hætteglas, og vi foretrækker ikke at bryde banken for patienter med astronomiske medicinske regninger. Der er rapporter om hospitaler i USA, der opkræver mellem 7 950 og 39 652 USD pr. hætteglas8. Dette har fået nogle institutioner i det sydvestlige USA til at etablere protokoller, hvor der administreres et hætteglas ad gangen med en “se og vent”-metode, før der gives yderligere hætteglas.
Bør vi afvige fra den af FDA instruerede dosering?
Dette ville ikke være det første lægemiddel, der administreres “off-label” på skadestuen (dvs. ondansetron på skadestuen, PO naloxon, IV olanzapin, ketamin i indtag etc.). De forsøg, der gav godkendelsen af Anascorp, udviklede sig til at bruge 3 hætteglas i starten, men er det virkelig nødvendigt?
Den eneste undersøgelse, der har citerbare data, som forsøger at besvare dette spørgsmål, er i øjeblikket ved at blive offentliggjort; heldigvis præsenterede forfatterne deres resultater som en plakat på American College of Medical Toxicology-konferencen i 2015. Deres undersøgelse var en retrospektiv gennemgang, hvor de undersøgte pædiatriske patienter med mindst en grad III-IV envenomation og sammenlignede 3 grupper: dem, der ikke fik Anascorp, dem, der fik den FDA-godkendte doseringsregime, og dem, der fik konservativ dosering med et hætteglas i første omgang, efterfulgt af yderligere hætteglas, hvis det var nødvendigt på baggrund af symptomer9.
| * FDA-dosering vs. konservativ dosering † Ingen Anascorp vs. FDA-dosering & Konservativ dosering |
|||||
| Ingen Anascorp | FDA-dosering | Konservativ dosering | p-værdi | ||
| # Patienter (n=156) | 58 | 16 | 82 | ||
| Mediealder | 5.7 år | 2,5 år | 4,0 år | 0,001; 0,024* | |
| Grade IV | 24 (41%) | 14 (87%) | 76 (93%) | <0.001† | |
| Respirationsbesvær | 3% | 56% | 38% | <0.041† | |
| Middelværdi af anvendte hætteglas | 0 | 3.25 | 1.83 | <0,001† | |
| Median ED LOS | 261 min | 253 min | 259 min | 0,839 | |
| Hospitalsindlæggelse | 3.4% | 0 | 8,5% | 0,167 | |
| Intubation | 0 | 0 | 0 | 2.4% | 0.607 |
| Aspiration | 0 | 0 | 0 | 2.4% | 0,607 |
Disse resultater illustrerer, at der ikke var nogen signifikante forskelle mellem klinisk relevante resultater, uanset behandlingsgruppe. Det skal bemærkes, at der var langt højere forekomst af åndedrætsbesvær hos de 16 patienter fra FDA-doseringsgruppen, hvilket tyder på en “mere syg” population. Imidlertid blev 93 % af patienterne i gruppen med konservativ dosering betragtet som envenomier af grad IV. Bør åndedrætsbesvær bruges som en bedre indikator for behandling? Dette er endnu ikke blevet besvaret, men det sætter spørgsmålstegn ved behovet for 3 hætteglas fra det første udbrud ved grad III-IV envenomier hos pædiatriske patienter.
Den oprindelige protokol for Anascorp fase 2- og 3-forsøg startede med 1 hætteglas efterfulgt af yderligere hætteglas baseret på symptomer hvert 30. minut. De fandt øgede bivirkninger ved behandlingen med 1-2 hætteglas (42,5 %) i forhold til patienter, der fik 3, 4 eller 5 hætteglas (henholdsvis 24,5 %, 28,3 % og 35,8 %). Herefter blev protokollen ændret til at starte med 3 hætteglas10.
Pharmacology
Anascorp har en usædvanlig lang halveringstid på ca. 160 timer og et areal under kurven (AUC) på 706 µg*hr/mL til at matche6. Efter indgift af 1 hætteglas med antivenom er det konstateret, at serumgiftniveauet falder fra 1 000-4 000 pg/mL til 200 pg/mL inden for 30 minutter og bliver ikke påviseligt inden for 2 timer11. I Mexico koster antivenom ca. 100 USD pr. hætteglas, og doseringsskemaet udføres 1 hætteglas ad gangen efterfulgt af observation i 30 til 60 minutter, før det gentages. I Mexico anvendes antivenom desuden ofte til stik af lavere sværhedsgrad (grad I-II), sandsynligvis på grund af den lave pris12.
Udfordringer og afsluttende overvejelser
Selv om det i FDA’s indlægsseddel står, at der skal gives 3 hætteglas i første omgang, er FDA begrænset til de undersøgelser, der er indsendt til godkendelse. Det kan også være en hård kamp at ændre ordineringsvanerne, især hos de behandlere, der har bestilt 3 ampuller antivenom til en skorpionforgiftningspatient og fået dem praktisk talt symptomfri inden for få minutter til et par timer. Dette efterfølges af smil, high fives, taknemmelige patienter og familier, en udskrivning hjem fra skadestuen og sidst, men bestemt ikke mindst, en enorm regning.
Litteraturen og praksis i nabolandene synes at antyde, at brug af 1 hætteglas og vagtsomt afventende er en levedygtig strategi med lignende resultater. Næste gang du har en patient med en grad III-IV Centruroides envenomation, som ikke er på nippet til at blive intuberet, skal du overveje at starte med 1 hætteglas Anascorp og observere i 30-60 minutter, før du administrerer mere. Det kan reducere patienternes økonomiske trængsler og resultere i betydelige omkostningsbesparelser for hospitalet, samtidig med at giftvirkningerne vendes.
- Bio
- Seneste indlæg
Michael Sisson PharmD
Chandler Regional Medical Center
Sidste indlæg af Michael Sisson PharmD (se alle)
- Bark Scorpion Sting: Indikationer for Anascorp og doseringskontroverser – 27. juli, 2016
- Bio
- Seneste indlæg
Mark Culver, PharmD, BCPS
Banner – University Medical Center Phoenix
Klinisk instruktør – farmacipraksis & Videnskab
@EMcritRX