Behandlingsmønstre og respons på pædiatrisk aplastisk anæmi; effekt i tallene

I denne udgave af Haematologica har Rogers et al., der repræsenterer 25 individuelle institutioner, sammen rapporterer om deres resultater af de diagnostiske tilgange, anvendte behandlinger og reaktioner i en kohorte på 314 pædiatriske patienter (i alderen 1-20 år) med en diagnose af aplastisk anæmi (AA) indsamlet gennem det nordamerikanske konsortium for pædiatrisk aplastisk anæmi (NAPAAC).1 Denne undersøgelse fremhæver en række vigtige budskaber, navnlig styrken af samlede registerdata i forbindelse med en sjælden sygdom, behovet for at genteste og løbende forfine de diagnostiske kriterier, så de passer til den virkelige verden, mønstrene for respons og tilbagefald på immunosuppressiv behandling (IST) i en pædiatrisk sammenhæng, herunder de betydelige forskelle i resultaterne af IST hos børn sammenlignet med dem hos voksne, og betydningen af allogen stamcelletransplantation (HCT) i behandlingen af refraktær eller tilbagefaldet sygdom.

Og selv om AA kan ramme mennesker på alle stadier af livet, med et velrapporteret bimodalt højdepunkt i aldersforekomsten observeret hos ældre børn/unge voksne og dem over 60 år, er det en sjælden tilstand, der ofte udgør et diagnostisk dilemma med erhvervet AA potentielt forvirret af en differentiel af arvelige syndromer med knoglemarvssvigt hos yngre patienter og hypoplastisk myelodysplasi hos ældre patienter. Disse variationer i den kliniske præsentation og potentielle forskelle i patofysiologi mellem pædiatriske og voksne patienter med AA understreger vigtigheden af at have datasæt dedikeret til pædiatriske tilfælde, som kan bruges til at analysere mønstre for præsentation, diagnose og behandlingsresultater og derved anbefale konsensusdrevne terapeutiske algoritmer, især i et miljø, hvor der historisk set har været betydelige variationer i praksis2 .

Den indsigt, som Rogers et al.s analyse giver væsentlig klarhed omkring flere behandlingsspørgsmål i forbindelse med pædiatrisk AA, men rejser også flere andre spørgsmål, som enten skal analyseres løbende, efterhånden som deres datasæt fortsat udvides og modnes, eller som hypoteser, der skal testes i prospektive undersøgelser.

Et praktisk resultat af denne konsortialanalyse er en vurdering i den virkelige verden af anvendeligheden af de modificerede Camitta-kriterier for AA-diagnose, som først blev beskrevet i 1976.3 Disse diagnostiske kriterier anbefales stadig af internationale retningslinjer til vurdering af AA-sværhedsgrad.4 I disse kriterier kræves der ud over dybden af hypocellularitet i marven og cytopenier i det perifere blod en reticulocyttælling både som et diagnostisk kriterium for AA og også som hjælp til klassificering af sværhedsgraden. I en tidligere analyse foretaget af NAPAAC blev det imidlertid fastslået, at reticulocytværdierne varierer betydeligt fra institution til institution, hvilket gør det usikkert, om de indgår i de diagnostiske kriterier.2 For at løse dette problem har Rogers et al. gjort en interessant observation fra deres datasæt om manglende korrelation mellem hæmoglobin og reticulocyttal i deres pædiatriske kohorte på diagnosetidspunktet og foreslår, at hæmoglobin kan være en mere præcis og klinisk relevant parameter, som kan danne grundlag for beslutninger om behandling. Selv om Camitta-kriterierne har stået sin prøve, og deres anvendelse er en stærk anbefaling, er nogle af deres elementer baseret på kildedata på C-niveau af relativt lav kvalitet4 . De resultater, der er skitseret i Rogers et al.s artikel, understreger på ny betydningen af løbende revision og ændring af diagnostiske kriterier, efterhånden som nye datasæt, som f.eks. dem, der er indsamlet af NAPAAC, bliver tilgængelige.

Sådan er det også vigtigt, at samarbejdsgrupper indsamler og beskriver de nuværende mønstre for klinisk praksis og graden af overensstemmelse med konsensusretningslinjerne, for at sikre en fortsat forbedring af praksis, især for sjældne sygdomme, hvor den enkelte institutions erfaring kan være begrænset. I øjeblikket er en af de mest almindeligt accepterede ledelsesbeslutninger i behandlingen af unge patienter med AA at tilbyde HCT til patienter under 40 år med en HLA-matchet søskende donor (MSD).74 For patienter uden MSD anvendes IST med antithymocytglobulin (ATG), som oftest afledt af heste, i kombination med ciclosporin som indledende behandling med HCT fra ubeslægtede donorer (UD) forbeholdt dem, der ikke reagerer eller som får tilbagefald efter IST. I den kohorte, der er skitseret i Rogers et al.s analyse, blev størstedelen af HCT, der blev foretaget som andenbehandlingsbehandling, foretaget med UD, hvilket indikerer manglen på en MSD til upfront-anvendelse, og hos dem, der i sidste ende modtog second-line HSCT fra en MSD, er det uklart, hvorfor denne donor ikke blev anvendt i upfront-situationen. Dette særlige spørgsmål kan måske besvares i fremtidige analyser af NAPAAC.

Analysen af Rogers et al. viste en slående forskel i resultatet efter IST hos pædiatriske patienter sammenlignet med resultatet i en historisk kohorte af voksne patienter. Mens komplet respons (CR) kun blev set hos 10 % af de voksne, der blev behandlet med IST8 , viste den pædiatriske kohorte CR-rater på næsten 60 %. På trods af denne fremragende responsrate resulterede et mønster af fortsatte hændelser, herunder død, tilbagefald eller transformation til hæmatologisk malignitet efter IST, i en skuffende 5-års begivenhedsfri overlevelse (EFS) på 62 %, hvilket svarer til de resultater, som Yoshida et al.6 Konstateringen af et fortsat mønster af hændelser selv efter tilsyneladende vellykket behandling med IST styrker yderligere det synspunkt, at normalisering af perifere blodparametre og marvcellularitet efter immunosuppression ikke indebærer normalisering af hæmatopoietisk klonalitet og/eller immunologisk repertoire, og som følge heraf er den engang aplastiske marv fortsat i løbende risiko for tilbagevendende aplasi, klonal evolution og/eller malign transformation (Figur 1).

Figur 1. Immunmedieret angreb på hæmatopoietiske stamceller (HSC) og potentielle reaktioner på behandling. IST: immunosuppressiv behandling; HCT: hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Denne beskrivelse af responsmønstre og efterfølgende tilbagefald (eller anden begivenhed) i pædiatrisk AA rejser mindst tre vigtige spørgsmål. For det første, hvad er den mest hensigtsmæssige salvage-behandling for de patienter, der får tilbagefald efter indledende IST? For det andet, bør HCT fra en hvilken som helst matchet donor i betragtning af den høje tilbagefaldshyppighed/begivenheder overvejes som frontlinjebehandling hos børn? For det tredje, er der bedre biomarkører under udvikling, som kan give bedre vejledning i valget mellem disse behandlingsmuligheder? Med hensyn til det første spørgsmål giver Rogers et al.s artikel klar vejledning. Det var nødvendigt at genoptage behandlingen i 35 % af tilfældene, og andenlinjebehandling med en allogen HCT gav en bedre EFS end et andet IST-forløb. Disse kombinerede resultater med ustabile responser på IST og den høje andel af varige responser på HCT bidrager til den stadig voksende debat om, hvorvidt HCT fra enhver matchet donor (beslægtet eller ubeslægtet) er at foretrække frem for IST som initialbehandling for pædiatriske patienter med påvist AA. Dette spørgsmål kan tydeligvis bedst besvares i et randomiseret klinisk forsøg, selv om et sådant projekt vil kræve en langsigtet forpligtelse for at opnå en gennemførlig tilvækst og sandsynligvis kun vil kunne gennemføres af konsortier som NAPAAC. Endelig er der et kritisk behov for udvikling af biomarkører for mere præcist at kunne bestemme graden af klonbegrænsning (og dermed risikoen for klonprogression) og/eller det løbende potentiale for immunologisk angreb (og dermed tilbagefald efter IST) for at hjælpe med at afgøre, om IST eller HCT bør tilbydes som indledende behandling. Det er klart, at i undersøgelser, hvor begrænset klonalitet er tydelig gennem genomisk eller cytogenetisk analyse, ses dårligere resultater af IST, hvilket indikerer, at mere følsomme teknikker til vurdering af stamcellepuljen bør føre til mere informerede terapeutiske beslutninger.9 Igen er det sandsynligt, at der kun gennem en koordineret indsats fra konsortier vil blive indsamlet tilstrækkeligt mange biomarkørprøver til at begynde at imødekomme dette udækkede behov.

En klar faktor, der er afgørende for det kliniske resultat af den valgte behandling, er den sikkerhed, hvormed diagnosen er stillet. Der er i stigende grad en forståelse for, at skjulte konstitutionelle syndromer med knoglemarvssvigt kan ligge til grund for det, som man tror er en præsentation af idiopatisk AA, hvilket har betydelige konsekvenser for patientbehandlingen. Ved hjælp af de stadig mere lettilgængelige teknikker til vurdering af telomerlængde10 og næste generations sekventering til vurdering af underliggende kimlinelæsioner11 er det sandsynligt, at mange tilfælde af AA vil blive omklassificeret både i forbindelse med prospektiv behandling af nye tilfælde og retrospektivt ud fra diagnostiske arkiverede prøver, hvilket vil give yderligere oplysninger om fremtidige behandlingsalgoritmer. Efterhånden som en større klinisk forståelse af betydningen af diagnostisk sikkerhed er blevet mødt med større diagnostisk teknisk kapacitet, omfatter konsensusanbefalinger i stigende grad evaluering af konstitutionelle syndromer ved hjælp af kromosomal skrøbelighedstest hos alle AA-patienter, der præsenterer sig i en alder under 50 år. Telomerlængdevurdering vil sandsynligvis blive tilføjet til det rutinemæssige oparbejdningspanel i den nærmeste fremtid.4 I overensstemmelse med disse retningslinjer beskriver Rogers et al., at mens kromosomal fragilitetsvurdering blev udført hos de fleste børn, blev telomerlængdevurdering kun udført ved diagnosen hos en tredjedel af dem.

Registre er afgørende redskaber i bestræbelserne på at forbedre resultaterne for patienter med sjældne sygdomme og deres familier. De tjener som et middel til at samle sjældne data i et standardiseret format for at opnå meningsfulde stikprøvestørrelser til efterfølgende analyse og muliggøre sammenligning med historiske eller internationale kohorter, lette samarbejdet, generere hypoteser til fremtidig afprøvning og skabe en ramme for kommenteret prøveindsamling og translationel forskning. Endvidere bidrager deltagelse i registerrapportering til at opnå en konsekvent og fuldstændig behandling af nye tilfælde og giver mulighed for at formulere og distribuere uddannelsesmuligheder, herunder tværfaglige diskussioner, som der så ofte er behov for i forbindelse med håndteringen af sjældne sygdomme. Registrene gør det muligt at identificere patienterne, at give oplysninger om epidemiologiske vurderinger og behovsområder og kan bidrage til tildeling af knappe ressourcer. Registrene kan lette gennemførlighedsvurderinger af og planlægning af kliniske forsøg. Betydningen af registre med fokus på især AA afspejles i det stigende antal publikationer, der beskriver nationale resultatdata for AA14122 . I denne udgave af Haematologica har Rogers et al. ydet et vigtigt bidrag til denne datapulje, idet de informerer om optimale diagnostiske og terapeutiske tilgange og, lige så vigtigt, fremhæver mulighederne for yderligere forskning og diskussion inden for pædiatrisk AA.

Footnotes

• FinansieringLF er støttet af et Higher Degree Fellowship in Bone Marrow Failure fra Maddie Riewoldt’s Vision.

2. Rogers ZR, Nakano TA, Olson TS. Immunosuppressiv behandling af pædiatrisk aplastisk anæmi: en undersøgelse foretaget af North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium. Haematologica. 2019; 104(10):1974-1983. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.206540Google Scholar
3. Williams DA, Bennett C, Bertuch A. Diagnosticering og behandling af pædiatrisk erhvervet aplastisk anæmi (AAA): en indledende undersøgelse af det nordamerikanske konsortium for pædiatrisk aplastisk anæmi (NAPAAC). Pediatr Blood Cancer. 2014; 61(5):869-874. PubMedhttps://doi.org/10.1002/pbc.24875Google Scholar
4. Camitta BM, Thomas ED, Thomas ED, Nathan DG. Alvorlig aplastisk anæmi: en prospektiv undersøgelse af virkningen af tidlig marvtransplantation på den akutte dødelighed. Blod. 1976; 48(1):63-70. PubMedGoogle Scholar
5. Killick SB, Bown N, Cavenagh J. Retningslinjer for diagnosticering og behandling af aplastisk anæmi hos voksne. Br J Haematol. 2016; 172(2):187-207. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.13853Google Scholar
6. Dufour C, Pillon M, Passweg J. Outcome of aplastic anemia in adolescence: a survey of the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (Arbejdsgruppen for svær aplastisk anæmi under den europæiske gruppe for blod- og marvtransplantation). Haematologica. 2014; 99(10):1574-1581. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.106096Google Scholar
7. Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H. First-line behandling af svær aplastisk anæmi hos børn: knoglemarvstransplantation fra en matchet familiedonor versus immunosuppressiv behandling. Haematologica. 2014; 99(12):1784-1791. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.109355Google Scholar
8. Bacigalupo A. Hvordan jeg behandler erhvervet aplastisk anæmi. Blood. 2017; 129(11):1428-1436. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-08-693481Google Scholar
9. Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T. Eltrombopag tilføjet til standard immunosuppression for aplastisk anæmi. N Engl J Med. 2017; 376(16):1540-1550. Google Scholar
10. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K. Somatiske mutationer og klonal hæmatopoiesis i aplastisk anæmi. N Engl J Med. 2015; 373(1):35-47. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1414799Google Scholar
11. Lai TP, Wright WE, Wright WE, Shay JW. Sammenligning af metoder til måling af telomerlængde. Philos Trans R Soc R Lond B Biol Sci. 2018; 373(1741)Google Scholar
12. Ghemlas I, Li H, Zlateska B. Improving diagnostic precision, care and syndrome definitions using comprehensive next-generation sequencing for the inherited bone marrow failure syndromes. J Med Genet. 2015; 52(9):575-584. PubMedhttps://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103270Google Scholar
13. Contejean A, Resche-Rigon M, Tamburini J. Aplastisk anæmi hos ældre: en landsdækkende undersøgelse på vegne af det franske referencecenter for aplastisk anæmi. Haematologica. 2019; 104(2):256-262. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.198440Google Scholar
14. Vaht K, Goransson M, Carlson K. Incidens og resultat af erhvervet aplastisk anæmi: data fra den virkelige verden fra patienter diagnosticeret i Sverige fra 2000-2011. Haematologica. 2017; 102(10):1683-1690. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.169862Google Scholar
15. Zhu XF, He HL, Wang SQ. Aktuelle behandlingsmønstre for aplastisk anæmi i Kina: A Prospective Cohort Registry Study. Acta Haematol. 2019;1-9. Google Scholar