Bekæmp aldring!

Alagebrium (eller ALT-711) var et tidligt og i sidste ende mislykket forsøg på at udvikle et AGE-brydende lægemiddel: en behandling, der skulle nedbryde ophobningen af avancerede glycation end-products (AGE’er), som kendetegner aldrende væv, på en sikker måde. Det er kemiske krydsforbindelser, der dannes som et biprodukt af det normale stofskifte, og som limer proteiner sammen og forårsager forskellige former for skade, f.eks. ved at ødelægge hudens og blodkarrenes elasticitet. I sidste ende bidrager denne proces i høj grad til aldersrelaterede sygdomme og død, hvilket betyder, at ethvert forsøg på at behandle og vende aldring ved at angribe årsagerne skal omfatte dygtige AGE-brydere.

Det forsøg på klinisk udvikling af alagebrium fulgte efter oprindeligt lovende undersøgelser på rotter, men det viste sig, at de typer AGE, der er vigtige i menneskeligt væv, slet ikke er de samme, og som følge heraf havde alagebrium ingen meningsfuld virkning i forsøg på mennesker. Dette var tilstrækkeligt velafklaret til, at jeg er overrasket over at se, at nogen fortsætter det utaknemmelige, men vigtige arbejde med at bekræfte tidligere negative resultater inden for denne forskningslinje. Men her har vi det:

Effekten af en tværbindingsbryder til avancerede glycation end-product crosslink breaker og motionstræning på vaskulær funktion hos ældre personer: et randomiseret forsøg med faktorielt design.

Ældring fører til ophobning af irreversible avancerede glycation end-product (AGE’er), hvilket bidrager til vaskulær stivhed og endotheldysfunktion. Når det kombineres med AGE-krydsningsbryderen Alagebrium, vender motionstræning den kardiovaskulære aldring hos forsøgsdyr. Denne undersøgelse er den første, der undersøger effekten af Alagebrium, med og uden motionstræning, på endotelfunktion, arteriel stivhed og kardiovaskulær risiko hos ældre personer.

Forty-otte ikke-motionerende personer (gennemsnitsalder 70 ± 4 år) uden åbenlyse sygdomme eller brug af medicin blev fordelt i 4 grupper til en 1-årig intervention: De blev fordelt i fire grupper til en 1 årig intervention: motionstræning og Alagebrium (200 mg/dag); motionstræning og placebo; ingen motionstræning og Alagebrium (200 mg/dag); og ingen motionstræning og placebo. Vi udførte en maksimal træningstest (VO2max) og målte endothelfunktionen. Arteriel stivhed blev målt ved hjælp af pulsbølgehastighed. Den kardiovaskulære risiko blev beregnet ved hjælp af Lifetime Risk Score (LRS).

I motionstræningsgrupperne blev LRS og VO2max forbedret signifikant (23,9 ± 4,5 til 27,2 ± 4,6 mLO2/min/kg). Endothelresponset på de vasoaktive stoffer ændrede sig ikke, og det samme gjaldt arteriel stivhed i ingen af de fire grupper. Konklusionen er, at et års motionstræning forbedrede den fysiske form og livstidsrisikoen for kardiovaskulær sygdom betydeligt uden at påvirke endotelfunktionen eller arteriel stivhed. Brugen af AGE-crosslink-bryderen Alagebrium havde ingen selvstændig effekt på den vaskulære funktion og forstærkede heller ikke effekten af motionstræning. På trods af de kliniske fordele ved motionstræning for ældre personer var hverken motionstræning eller Alagebrium (alene eller i kombination) i stand til at vende de vaskulære virkninger af årtiers stillesiddende aldring.

Det nuværende arbejde med udvikling af AGE-brydere er faktisk meget begrænset. På nuværende tidspunkt ved man, at én type AGE – glukosepan – udgør det overvældende flertal af de AGE’er, der findes i menneskeligt væv, så i teorien er det faktisk et forholdsvis simpelt forsknings- og udviklingsarbejde at finde måder at behandle og vende AGE-opbygningen i vores art på. Desværre har lægemiddeludviklingsmiljøet kun en lille infrastruktur til at arbejde med denne slags forbindelser og har kun ringe interesse i at opbygge en sådan infrastruktur: grupper med finansiering har en tendens til at finde andre ting at arbejde med, hvor der er en kortere og mere sikker vej til et brugbart slutresultat.

Det er her, at SENS Research Foundation kommer ind i billedet. Fonden finansierer i øjeblikket forskning med henblik på at fremstille de værktøjer, der er nødvendige for at arbejde med glukosepan, og derefter fremstille teknologidemonstrationer for at vise, at det kan fjernes fra væv. Forhåbentlig vil arbejdet med AGE-brydere komme i gang igen i løbet af de næste par år som følge af dette tiltag. Hele denne situation er måske ikke den bedste kandidat til et eksempel på en klart nyttig medicinsk forskning og udvikling på kort sigt, som burde give enorme fordele, men som alligevel bare ikke finder sted – men den er helt sikkert i toppen af hitlisten. På afstand kan vi måske se konstante fremskridt, men nede i marken er alle områder plaget af denne slags problemer.