Belatacept og langtidsresultater ved nyretransplantation

Studiet deltagere

Figur 1.Figur 1. Antal patienter, der blev indskrevet, gennemgik randomisering og gennemførte undersøgelsen.

Patienter, der kunne evalueres, var de patienter, der blev fulgt i mindst 84 måneder, eller som var døde eller havde fået transplantattab i måned 84. LI betegner mindre intensiv, LTE langtidsforlængelse og MI mere intensiv.

Deltagerne blev tilfældigt tildelt en behandlingsgruppe mellem den 13. januar 2006 og den 14. juni 2007. Af de 666 patienter, der gennemgik randomisering og transplantation, blev 660 patienter behandlet. 153 af de 219 patienter, der blev behandlet med det mere intensive belataceptregime, 163 af de 226 patienter, der blev behandlet med det mindre intensive belataceptregime, og 131 af de 215 patienter, der blev behandlet med ciclosporin, blev fulgt i hele 84-måneders perioden (figur 1), og alle tilgængelige data blev analyseret. Den mediane varighed af opfølgningen for hver behandlingsgruppe var 84,0 måneder (interval: mere intensiv belatacept, 0,2 til 84,0 måneder; mindre intensiv belatacept, 0,03 til 84,0 måneder; og cyclosporin, 0,07 til 84,0 måneder) (se tabel S1 i det supplerende appendiks, der er tilgængelig sammen med den fulde tekst af denne artikel på NEJM.org). Data om overholdelse af medicinering blev indsamlet op til måned 36 og er opsummeret i tabel S1 i det supplerende bilag.

Effektivitet

Figur 2.Figur 2. Kaplan-Meier-kurver for patient- og transplantatoverlevelse.

Panel A viser Kaplan-Meier-kurven for det sammensatte endepunkt for patient- og transplantatoverlevelse. Panel B viser Kaplan-Meier-kurven for det individuelle bidrag til patientoverlevelsen. Panel C viser Kaplan-Meier-kurven for det individuelle bidrag til overlevelse af transplantatet, med censurering af data for patienter, der døde.

Skønnet glomerulær filtrationsrate

Figur 3.Figur 3. Glomerulær filtrationshastighed i perioden fra måned 1 til måned 84.

Den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) blev bestemt ved gentagne-målinger-modellering med tiden som en kategorisk variabel. I søjler angiver 95 % konfidensintervaller.

Den gennemsnitlige eGFR steg i løbet af de første 7 år med begge belatacept-baserede regimer, men faldt med det cyclosporin-baserede regime (Figur 3). Ved månederne 12, 36, 60 og 84 var de gennemsnitlige eGFR-værdier henholdsvis 67,0, 68,9, 70,2 og 70,4 ml pr. minut pr. 1,73 m2 kropsoverfladeareal med mere intensivt belatacept og 66,0, 68,9, 70,3 og 72,1 ml pr. minut pr. 1,73 m2 med mindre intensivt belatacept. De tilsvarende værdier for cyclosporin var 52,5, 48,6, 46,8 og 44,9 ml pr. minut pr. 1,73 m2. De estimerede forskelle i eGFR favoriserede signifikant hvert belataceptregime frem for cyclosporin (P<0,001 for den samlede behandlingseffekt af hvert belataceptregime).

Den hældningsbaserede analyse af ændringen fra måned 1 til måned 84 viste, at patienter, der tilfældigt blev tildelt det mere intensive belataceptregime, havde en gevinst i den gennemsnitlige eGFR på 1.30 ml pr. minut pr. 1,73 m2 pr. år (95 % CI, 0,83 til 1,77), og de, der blev tildelt det mindre intensive regime, havde en gevinst på 1,39 ml pr. minut pr. 1,73 m2 pr. år (95 % CI, 0,93 til 1,84). I den samme periode havde patienter, der tilfældigt blev tildelt cyclosporin, et fald i den gennemsnitlige eGFR (-1,04 ml pr. minut pr. 1,73 m2 pr. år; 95 % CI, -1,53 til -0,54). eGFR-stigningerne adskilte sig signifikant mellem belatacept og cyclosporin over tid. Interaktionseffekten mellem behandling og tid afledt af den blandede effektmodel favoriserede signifikant hvert belataceptregime frem for cyclosporin (P<0,001).

For analysen, hvor eGFR-værdier, der manglede på grund af død eller transplantattab, blev imputeret som nul, var de gennemsnitlige eGFR-værdier ved månederne 12, 36, 60 og 84 64.3, 64,8, 63,9 og 62,0 ml pr. minut pr. 1,73 m2 med det mere intensive belataceptregime og 63,8, 65,2, 65,2 og 63,3 ml pr. minut pr. 1,73 m2 med det mindre intensive regime. De tilsvarende værdier for cyclosporin var 49,8, 44,3, 39,1 og 36,6 ml pr. minut pr. 1,73 m2. Med imputering af manglende værdier forblev forskellene i eGFR signifikant til fordel for belatacept (P<0,001 for den samlede behandlingseffekt af hvert belataceptregime i forhold til cyclosporin). Resultaterne af den hældningsbaserede analyse med imputering viste en lille stigning i den gennemsnitlige eGFR fra måned 1 til måned 84 for patienter, der tilfældigt blev tildelt det mere intensive belataceptregime (0,20 ml pr. minut pr. 1,73 m2 pr. år; 95 % CI, -0,38 til 0.78) og dem, der blev tildelt den mindre intensive behandling (0,38 ml pr. minut pr. 1,73 m2 pr. år; 95 % CI, -0,18 til 0,95), mens patienter, der tilfældigt blev tildelt cyclosporin, havde et fald i den gennemsnitlige eGFR (-1,92 ml pr. minut pr. 1,73 m2 pr. år; 95 % CI, -2,51 til -1,32). Med imputering af manglende værdier forblev interaktionseffekten mellem behandling og tid signifikant til fordel for hvert belataceptregime (P<0,001).

Sikkerhed

Tabel 1.Tabel 1. Kumulative incidensrater af udvalgte bivirkninger.

I måned 84 var de kumulative frekvenser af alvorlige bivirkninger for de mere intensive og mindre intensive belataceptregimer og for ciclosporin henholdsvis 70,8 %, 68,6 % og 76,0 %. Alvorlige infektioner var de mest almindelige bivirkninger i hver behandlingsgruppe. De kumulative incidensrater af alvorlige infektioner var 10,6, 10,7 og 13,3 hændelser pr. 100 personårs behandlingseksponering op til måned 84 for patienter, der tilfældigt blev tildelt henholdsvis det mere intensive belataceptregime, dem, der blev tildelt det mindre intensive regime, og dem, der blev tildelt cyclosporin (tabel 1).

De kumulative incidensrater for kræft var 2,1, 1,8 og 2,6 pr. 100 personårs eksponering med henholdsvis det mere intensive belataceptregime, det mindre intensive regime og cyclosporin (tabel 1 og tabel S7 i det supplerende bilag). Alle undtagen 1 af tilfældene af lymfoproliferativ lidelse efter transplantation opstod inden for de første 24 måneder. Blandt patienter, som man vidste var EBV-positive før transplantationen, blev der rapporteret 1 tilfælde af lymfhoproliferativ lidelse, der opstod mellem 12 og 24 måneder efter transplantationen, i den gruppe, der fik tildelt den mere intensive belatacept-kur (incidensrate, 0.1 tilfælde pr. 100 personår); 2 tilfælde, der indtraf i løbet af de første 12 måneder efter transplantationen, blev rapporteret i den gruppe, der fik tildelt den mindre intensive belataceptregime (incidensrate, 0,2 tilfælde pr. 100 personår); og 1 tilfælde, der indtraf mellem 60 og 72 måneder efter transplantationen, blev rapporteret i cyclosporingruppen (incidensrate, 0.1 tilfælde pr. 100 personår).

Blandt EBV-negative patienter blev der rapporteret 2 tilfælde af lymfoproliferativ lidelse, 1 tilfælde, der opstod i løbet af de første 12 måneder efter transplantationen, og 1 tilfælde, der opstod mellem 12 og 24 måneder efter transplantationen, i den gruppe, der fik tildelt den mere intensive belataceptregime (incidensrate, 1.6 tilfælde pr. 100 personår), og 1 tilfælde, der opstod i løbet af de første 12 måneder efter transplantationen, blev rapporteret i cyclosporingruppen (incidensrate, 0,6 tilfælde pr. 100 personår). Lymphoproliferativ lidelse efter transplantation optrådte ikke hos nogen af de EBV-negative patienter, der tilfældigt blev tildelt den mindre intensive belataceptbehandling.

Donorspecifikke antistoffer

Den absolutte andel af patienter, hos hvem der udvikledes donorspecifikke antistoffer inden år 7, er vist i figur S1 i det supplerende bilag efter behandlingsgruppe. De kumulative Kaplan-Meier-rater for udvikling af donorspecifikke antistoffer ved månederne 36, 60 og 84 var henholdsvis 1,2 %, 1,9 % og 1,9 % med den mere intensive belataceptbehandling og 3,4 %, 4,6 % og 4,6 % med den mindre intensive behandling. De tilsvarende værdier for cyclosporin var 8,7 %, 16,2 % og 17,8 %. Den kumulative Kaplan-Meier-rate for udvikling af donorspecifikke antistoffer var signifikant lavere med hvert belataceptregime end med cyclosporin (P<0,001). Oplysninger om specifikke antistofklasser findes i figur S1 i det supplerende bilag.