Blood Urea Nitrogen and Serum Creatinine

Klein og kolleger1 har retrospektivt analyseret resultater fra den prospektive, randomiserede undersøgelse Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure (OPTIME-CHF) og bidrager med en interessant artikel til dette første nummer af Circulation: Heart Failure. Deres analyse giver yderligere beviser for, at niveauet af nyrefunktion hos patienter med forværret hjertesvigt og nedsat systolisk funktion er en vigtig prædiktor for genindlæggelse for kardiovaskulære hændelser og død inden for 60 dage efter udskrivelsen. Nyrernes funktion blev vurderet ved indlæggelsen. Ændringer i løbet af indlæggelsen blev registreret for blodurinstofnitrogen (BUN) og estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR). Estimeret GFR blev beregnet med den 4-variable ligning fra Modification of Diet in Renal Disease-undersøgelsen, som afhænger af serumkreatinin, alder og køn.2 Af interesse var BUN ved indlæggelsen og ændringen i BUN under hospitalsopholdet (uafhængigt af indlæggelsesværdien) en statistisk bedre prædiktor for 60-dages-dødeligheden og dage med genindlæggelse end estimeret GFR. Da BUN påvirkes af proteinindtag, katabolisme og tubulær reabsorption af urinstof, er det ikke et lige så pålideligt indeks for nyrefunktion som GFR. Derfor er denne observation af Klein et al1 af særlig interesse og fortjener en forklaring.

Serumkreatinin filtreres frit ved glomerulus, reabsorberes ikke, men undergår tubulær sekretion. Kreatininclearance overstiger således inulinclearance, som er guldstandarden for GFR. Urea filtreres derimod frit, udskilles ikke, men reabsorberes af nyretubuli. Denne reabsorption af urinstof er flowafhængig, således at der reabsorberes mere urinstof ved lavere urinflowhastigheder (figur 1).3 Vigtigst af alt er, at reabsorptionen af urinstof i samleleddet formidles af virkningen af arginin vasopressin (AVP) på urinstoftransporteren i samleleddet.4

Med hjertesvigt med lavt output opretholder aktivering af den neurohumorale akse den arterielle perfusion, herunder den ikkeosmotiske frigivelse af AVP. Denne nonosmotiske frigivelse af AVP medieres af arterielle baroreceptorer.5 I OPTIME-CHF-undersøgelsen i dette nummer,1 hvor serum-BUN blev analyseret efter kvartiler, var både det systoliske (110 versus 126 mm Hg) arterielle blodtryk og det diastoliske (64 versus 76 mm Hg) arterielle blodtryk lavere i fjerde kvartil end i første kvartil. Således ville det højere fjerde BUN-kvartil i fjerde kvartil forventes at have højere baroreceptormedieret ikke-smotisk AVP-frigivelse. Desuden ville disse foreslåede højere plasma-AVP-koncentrationer forventes at øge reabsorptionen af urinstof i samlekanalen og dermed øge BUN. I denne henseende har det vist sig, at plasma vasopressinkoncentrationer og vasopressinafhængige vandkanaler i urinen med aquaphorin-2 gradvist øges, når hjertesvigt forværres i henhold til hjerteindeks og New York Heart Association-klassifikation.6 Desuden har V2-vasopressinreceptorantagonister vist sig at øge udskillelsen af vand uden opløst stof hos hjertesvigtspatienter7,8 og forsøgsdyr med hjertesvigt.9 I undersøgelsen af Klein et al.1 blev plasmanatriumkoncentrationen signifikant nedsat i fjerde BUN-kvartil, selv om ændringen var lille. Hyponatriæmi hos hjertesvigtspatienter bestemmes imidlertid ikke kun af det ikkeosmotiske plasma-AVP, men også af vandindtaget. Tørsten er øget hos patienter med hjertesvigt, og hyponatriæmi har vist sig at være en risikofaktor for øget risiko for død ved avanceret hjertesvigt10 .

Det neurohumorale respons på arteriel underfyldning sekundært til nedsat hjerteydelse involverer ikke kun AVP, men også stimulering af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) og det sympatiske nervesystem (Figur 2).11,12 De renale virkninger af øget angiotensin- og adrenergisk stimulering udøver både vaskulære og tubulære virkninger på nyren. Specifikt forårsager angiotensin og adrenergisk stimulering renal vasokonstriktion og nedsætter GFR og renal blodgennemstrømning, men de øger også den proximale tubulære natrium- og vandreabsorption. Som følge heraf vil den deraf følgende nedsatte distale væsketilførsel bremse det tubulære flow i samleleddet og øge den flowafhængige reabsorption af urinstof (figur 1). Selv om de humorale komponenter i den øgede neurohumorale akse ikke rutinemæssigt måles klinisk hos patienter med hjertesvigt, kan stigningen i BUN således tjene som et indeks for neurohumoral aktivering ud over et eventuelt fald i GFR. Den øgede 60-dages-dødelighed i takt med, at BUN-kvartilerne stiger, er forenelig med denne fortolkning. I denne henseende er højere plasmakoncentrationer af plasma reninaktivitet13 og noradrenalin14 forbundet med øget risiko for død ved hjertesvigt, hvilket også skete med de højere BUN-værdier ved indlæggelsen og ændringer i BUN-værdierne under indlæggelsen.

Anvendelsen af angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) faldt signifikant, efterhånden som BUN-værdien ved indlæggelsen steg i OPTIME-CHF-undersøgelsen. I situationer med øget cirkulerende angiotensin, som det er tilfældet ved hjertesvigt, kan ACE blokere den selektive virkning af angiotensin til at indsnævre den efferente arteriole i glomerulus og derved sænke det glomerulære hydrostatiske tryk og mindske GFR, medmindre der sker en tilstrækkelig stigning i hjertemængden til at kompensere.15 Der opstår imidlertid et paradoks, fordi disse patienter med de højere BUN-værdier måske har mest brug for den kardioprotektive virkning af ACE-hæmmere. Denne kardioprotektive effekt af ACE-hæmmere har vist sig at forekomme på tværs af et spektrum af BUN-værdier.16 Ikke desto mindre kunne den højere BUN-værdi ved indlæggelse og den lavere GFR i fjerde kvartil i OPTIME-CHF-undersøgelsen ikke forklares ved mere brug af ACE-hæmmere, og tilsyneladende ændrede brugen sig ikke under indlæggelsen.

Observationen af, at stigningen i BUN på tværs af de fire kvartiler under indlæggelsen, uafhængigt af BUN-værdien ved indlæggelse, også korrelerede med stigende 60-dages-dødelighed er noget mere vanskelig at fortolke. Selv om ændringer i diuretikadosis og kropsvægt ikke blev rapporteret i OPTIME-CHF-undersøgelsen, kan behandling af lungestop med diuretika forbedre vejrtrækningen, men samtidig sænke hjerteindekset og øge BUN (Figur 3). Det er også vigtigt at bemærke, at loopdiuretika virker i den tykke opstigende del af Henles løkke, hvor macula densa er placeret. Derfor blokerer loopdiuretika, uafhængigt af enhver virkning på natrium- og vandbalancen, natriumkloridreabsorptionen i macula densa og stimulerer derved RAAS.17 Selv om aktivering af RAAS bidrager til at opretholde det arterielle blodtryk i tilfælde af lavt hjertevolumen, har angiotensin16,18 og aldosteron19 negative virkninger på hjertemodellering.

En anden interessant observation i OPTIME-CHF-undersøgelsen er den signifikante stigning i det jugularvenøse tryk, efterhånden som BUN-værdierne i kvartilen steg. Den tilknyttede stigning i det nyrevenøse tryk ville øge det renale interstitielle tryk og aktivere RAAS.20 Desuden er en stigning i kardiel preload og kardiel dilatation kendt som vigtige risikofaktorer for øget dødelighed hos hjertesvigtspatienter.21 Hos nogle hjertesvigtspatienter kan fjernelse af væske ved hjælp af diuretika eller ultrafiltrering ikke kun forbedre lungestoppet, men også forbedre hjertefunktionen (Figur 4). Denne forekomst kan hænge sammen med et fald i den ventrikulære vægbelastning og mindre funktionel mitralinsufficiens. Der er potentielle teoretiske, men endnu ikke beviste, fordele ved ultrafiltrering frem for loopdiuretika til fjernelse af væske hos dekompenserede hjertesvigtspatienter.22 Interstitiel væskemobilisering til det intravaskulære kompartment er blevet anslået til at forekomme ved 14 til 15 mL/min hos væskeoverbelastede patienter.23 Hvis en fornuftig væskefjernelse med ultrafiltrering ikke overstiger denne hastighed hos hjertesvigtspatienter, vil RAAS måske ikke blive stimuleret yderligere, og hvis hjertefunktionen forbedres, kan aktiveringen faktisk blive mindre, hvis hjertefunktionen forbedres. For det samme væskemængde fjernes der også mere natriumklorid ved isotonisk ultrafiltrering end ved den hypotone diurese, der forekommer med loopdiuretika. Desuden undgår man ved ultrafiltrering det kalium- og magnesiumtab, der opstår med loopdiuretika, men ultrafiltrering er naturligvis mere invasiv. Som det er veletableret, er natriumklorid, og ikke vandfjernelse, den primære faktor for ændringen i det ekstracellulære væskevolumen. Da det anslås, at 50 % af indlagte patienter med dekompenseret hjertesvigt udskrives med ringe eller ingen ændring i kropsvægt24 , må væskefjernelsen hos disse patienter være noget inkonsekvent. Ikke desto mindre kan en klinisk forbedring med sengeleje alene forbedre disse hjertesvigtspatienter i mangel af væskefjernelse, men dekompensationen kan genopstå efter udskrivelsen og genoprettelse af normal aktivitet. Der er således meget at lære om væskefjernelse og det kardiorenale syndrom hos patienter med dekompenseret hjertesvigt og nedsat systolisk funktion, især fordi stigningen i BUN under indlæggelse har vist sig at være korreleret med en øget 60-dages-dødelighed.

De holdninger, der kommer til udtryk i denne artikel, er ikke nødvendigvis redaktørernes eller American Heart Association’s holdninger.

Fodnoter