Bookshelf

Klinisk betydning

Som markør: Surt fosfatase kan påvises normalt i blod ved et niveau på ≤ 2 ng/mL. På grund af dets sekretion fra forskellige væv er det en uspecifik markør og er derfor mere værdifuld til overvågning af respons på terapi og prognose end til diagnosticering. Prostatakræft er en af de mest almindelige kræftformer hos mænd på verdensplan. En specifik form af AP, der er følsom over for tartrathæmning, kaldet sekretorisk prostatisk syrephosphatase, udskilles normalt af prostatavæv. Prostatakræftvæv har imidlertid en tendens til at overudtrykke den. Faktisk har 95 % af patienter med prostatakræft høje niveauer af AP, især hvis de har metastaser i knoglerne. Derfor var det den vigtigste serummarkør for prostatakræft, der blev anvendt til screening og stadieinddeling, men er for nylig blevet erstattet af en mere specifik markør, prostataspecifikt antigen (PSA). Ikke desto mindre anvendes måling af prostatasyre fosfatase stadig i retsmedicinske sager, da det aktivt frigives i sædvæske og kan bruges til at identificere sædvæske i retshåndhævelsessager.

Knogler er et dynamisk væv, der løbende dannes og resorberes på en afbalanceret måde. Osteoklaster, de celler, der er ansvarlige for knogleresorptionen, udtrykker en anden isoform af sur fosfatase. Flere undersøgelser har faktisk vist, at sur fosfatase er direkte involveret i knogleresorptionen. Knogle-AP adskiller sig fra prostata-AP ved at være en tartratresistent sur fosfatase (TRAP). Ved osteoporose, den mest almindelige knoglesygdom hos mennesker, bliver balancen mellem resorption og dannelse forstyrret til fordel for resorption. Der er blevet foreslået flere serummarkører for knogleresorption, f.eks. hydroxyprolin i urinen, pyridinolin i urinen i alt og knoglesialoprotein. TRAP har vist sig at være præcis, modstandsdygtig over for hæmolyse og har minimal variabilitet fra dag til dag. Derfor er det blevet foreslået til overvågning af respons på behandlingen, men er stadig under udvikling. Desuden har midler, der hæmmer TRAP, f.eks. fluorid, vist sig at forbedre og endog vende osteoporosetilfælde.

Syre fosfatase er også blevet evalueret i forbindelse med maligniteter. I hårcellelukæmi (HCL), en kronisk lymfoproliferativ sygdom, hvor neoplastiske B-celler infiltrerer knoglemarven, milten og blodet, hvilket fører til splenomegali, anæmi og tilbagevendende infektioner. Leukæmiske celler i HCL har et intracytoplasmatisk TRAP-enzym. Hos de fleste patienter kan man ved hjælp af aspirationer fra blod eller knoglemarv undersøge for tilstedeværelsen af TRAP, hvilket har vist sig at være ret følsomt og specifikt for HCL, hvilket er en hjælp ved påvisning og diagnosticering. Desuden kan flere typer maligniteter ved metastasering til knogler inducere knogleresorption gennem flere trin, herunder højere ekspression af AP, når de metastaserer til knogler. Det kan således anvendes som en serologisk og histologisk prognostisk markør samt til at overvåge respons på behandling. En anden klinisk enhed, hvor AP kan være nyttig, er Gauchers sygdom (GD), som er den mest almindelige lysosomale lagersygdom, der ses på verdensplan. GD viser sig ofte med uforklarlig hepatosplenomegali og pancytopeni. Den kan behandles ved kontinuerlig udskiftning af det mangelfulde enzym, glucocerebrosidase. Der anvendes normalt en serumproducent kaldet “chitotriosidase” til at overvåge sygdomsbyrden og responset på enzymudskiftning. Når den er normal, kan TRAP dog i stedet anvendes som markør.

Som terapeutisk mål: Som nævnt ovenfor er AP som markør stort set blevet erstattet af mere følsomme og specifikke markører; det har dog vundet større interesse som mål for immunterapi mod kræft i det seneste årti. En ny strategi til eliminering af kræftceller er kræftvacciner, der stimulerer det adaptive immunsystem (svarende til enhver anden vaccine) til at målrette celler med bestemte antigener, der udtrykkes på kræftcellerne. Disse antigener kan være tumorspecifikke, der udelukkende udtrykkes på kræftceller, eller uspecifikke antigener, der udtrykkes på både normale celler og kræftceller; de udtrykkes dog i langt højere grad på kræftceller, som f.eks. prostatasyre fosfatase.

Sipuleucel-T er et immunologisk middel, der består af et fusionsprotein, der kombinerer prostata-AP med granulocyt-macrophage-koloni-stimulerende faktor. Processen indebærer, at patientens autologe dendritiske celler udvindes ved leukapherese, som derefter belastes med Sipuleucel-T ex vivo og derefter re-infunderes til patienten. De dendritiske celler vil stimulere T-cellerne til at angribe celler, der udtrykker prostata-AP. Tre pivotale fase-3 placebokontrollerede kliniske forsøg viste, at administration af Sipuleucel-T hver anden uge i i alt 3 doser til patienter med androgen-uafhængig prostatakræft øgede medianoverlevelsen med mere end eller lig med fire måneder (p=0,01) sammenlignet med placebo. Derfor er det blevet godkendt af FDA til hormonrefraktær metastatisk prostatacancer. Desuden er flere kliniske forsøg i gang for at vurdere sipuleucel-T’s effektivitet i tidligere stadier af prostatakræft samt dets effektivitet, når det kombineres med forskellige andre kemoterapeutiske midler. Der er også ved at blive udviklet andre immunterapeutiske strategier, der er målrettet mod sur phosphatase i prostata, f.eks. ved hjælp af plasmid-DNA-vacciner, der koder for prostataphosphatase. Bærere transporterer derefter disse DNA-vacciner til deres bestemmelsessted in vivo, nemlig de antigenpræsenterende celler, som kan fremkalde et immunrespons. Johnson og medforskere udviklede en DNA-vaccine mod AP og anvendte svækkede Listeria monocytogenes, som selektivt inficerer antigenpræsenterende celler, som bærere. To kliniske fase I-forsøg og prækliniske undersøgelser på gnaermodeller har vist lovende resultater, og et randomiseret placebokontrolleret klinisk fase II-forsøg er i øjeblikket ved at blive gennemført for at evaluere denne vaccine.