Bronkial inflammation, respiratoriske symptomer og lungefunktion ved primær Sjögrens syndrom | Archivos de Bronconeumología
Introduktion
Primært Sjögrens syndrom (pSS) er en systemisk sygdom, der er karakteriseret ved en kronisk autoimmun inflammatorisk proces. Det mest relevante anatomopatologiske fund, der karakteriserer det, er tilstedeværelsen af en fokal lymfocytær infiltration af de eksokrine kirtler, hvilket er et af de vigtigste diagnostiske kriterier. Inflammationen fører til kirteldestruktion og atrofi, der udvikler sig til slimhindetørhed, hovedsagelig okulær (keratoconjunctivitis sicca), oral (xerostomi), tracheal (xerotrachea) og vaginal (vaginal xerose).1,2 Lungerne deler med de exokrine kirtler en lignende struktur; derfor kan deres affektion blive tydelig i løbet af syndromet. De hyppigste respiratoriske symptomer er kronisk hoste og dyspnø,3,4 hvilket kan afspejle en affektion af bronkietræet eller af lungeparenkymet.5-I litteraturen har man i de serier af tilfælde, hvor man har undersøgt den fysiopatologiske sammenhæng mellem hoste og dyspnø ved pSS, hovedsageligt peget på et inflammatorisk mønster i det pulmonale interstitium og/eller en samtidig påvirkning af de perifere luftveje,3,8,9 selv om der er rapporteret en dårlig korrelation mellem symptomer, histopatologi, lungefunktion og radiologi ved pSS.9-11 På den anden side er det uvist, om den inflammation, der er til stede i bronkiallumen, som ikke er blevet undersøgt fuldt ud, kan afspejle enten et tidligt eller et sent stadium i syndromets naturlige historie hos de patienter, der opfylder de diagnostiske konsensuskriterier fra 200212 , og om histopatologi derfor i stedet bør betragtes som det gyldne standardmønster for sygdommen2. Formålet med denne undersøgelse er at beskrive de kliniske karakteristika for lungefunktionen og den inflammation, der er til stede i bronkiallumen hos patienter, der er diagnosticeret med pSS, og at analysere, om den inflammatoriske profil, der er opnået på en ikke-invasiv måde ved hjælp af induceret sputumanalyse, er forbundet med tilstedeværelsen af respiratoriske symptomer.
Patienter og metoderStudiepopulation
Undersøgelsespopulationen blev rekrutteret blandt patienter, der blev set konsekutivt i en ambulant reumatologisk konsultation, og som opfyldte pSS-konsensuskriterierne (American College of Rheumatology konsensuskriterier)12 ved hjælp af subjektive og objektive data for xerostomi og keratoconjunctivitis sicca samt et af kriterierne for autoimmunitet. Disse omfatter fund af et eller flere foci af inflammatoriske infiltrater påvist i biopsien af de mindre spytkirtler (Chisholm-Mason grader 3-4: mindst én fokal lymfocytinfiltration med ≥50 lymfocytter/4mm2) og/eller tilstedeværelsen af Ro/La+ autoantistoffer, sammen med tilstedeværelsen af symptomer på keratoconjunctivitis sicca eller xerophthalmia og positivitet for en af følgende tests: Schirmer-test, Rose bengal-test, sialometri, sialografi, gammagrafi, ultralyd eller MRT af spytkirtlerne. Vi udelukkede de patienter, som opfyldte et af følgende kriterier: SS sekundært til bindevævssygdom, aktiv ryger, hosteproducerende medicin (f.eks. ACE-hæmmere), kemoterapi, rhinosinusitis, diagnose af gastroøsofageal refluks, kroniske pneumopatier (specifikt astma, erhvervsmæssig eller induceret af strålebehandling).
Forskningsprotokollen for undersøgelsen blev godkendt af den etiske komité på Santa Creu i Sant Pau Hospital. Efter at være blevet informeret og have accepteret frivillig deltagelse i undersøgelsen, blev der indhentet informeret samtykke fra hver patient, og vi fortsatte med at indsamle de data, der er beskrevet i protokollen, hvis patienten opfyldte inklusionskriterierne.
Variabler
Vi identificerede variabler for demografi (alder og køn), systemiske affektsymptomer (okulære, orale, otorhinolaryngeale, andre affekter) og specifikke respiratoriske symptomer (dyspnø, hoste og hvæsende vejrtrækning). Følgende variabler blev defineret: første symptom (første symptom, der optræder ved syndromet), dominerende symptom (rapporteret som værende mest generende eller konstant), den tid, der er gået fra det første symptom ved syndromet opstod, til sputumprøven blev taget, og den tid, der er gået fra diagnosen til sputumprøven. Radiologiske mønstre og lungefunktioner blev undersøgt: spirometri (FVC, FEV1), lungevolumener (TLC, RV) og diffusion (DLCO og KCO) med methacholin bronchial provokation (PC20). Det bronchiale betændelsesmønster blev fastlagt ved hjælp af differentialcelletælling af det inducerede sputum. Sputum blev anset for at have et normalt profil, når det udviste en cellularitet under den 90. percentil af referenceværdierne, og patologisk, hvis det udviste højere niveauer13 .
TeknikkerLungefunktion
I overensstemmelse med anbefalingerne fra det spanske selskab for lungemedicin og thoraxkirurgi (SEPAR)14 blev følgende test udført på forskellige dage.
Til forceret spirometri med bronkodilatortest med inhalation af 200μg salbutamol blev der anvendt et Datospir 500-spirometer (Sibelmed® S.A., Barcelona).
Volumenerne blev målt ved krops-plethysmografi ved hjælp af SensorMédics®-udstyr (Danmark) efter udførelse af mellem 4 og 8 korrekte ITGV-manøvrer og senere bestemmelse af restvolumen ved spirometri.
Karbonmonoxidoverførsel blev undersøgt med SensorMédics® 2450-udstyr (Danmark) efter analyse af mellem 2 og 4 korrekte manøvrer.
Den uspecifikke bronchiale udfordringstest med methacholin (mg/ml) blev udført med stigende koncentrationsdoser efter Parker-metoden.15 Test med inhalerede akkumulerede koncentrationer, der forårsagede et fald på 20 % i FEV1 (PC20), blev betragtet som positive.
Radiologiske test
Vi evaluerede den konventionelle røntgenundersøgelse af brystet og computertomografi udført inden for de tre måneder forud for konsultationen. I tilfælde af at disse undersøgelser ikke var foretaget, blev de bestilt.
Non-invasiv test for bronkialinflammation (induceret sputum)
Prover blev udtaget efter induktion med 3 % hypertonisk saltvand med en ultralydsforstøver (Omron NE U07). Vi udvalgte slimpropper fra spyttet, og de blev behandlet med dithiothreitol (DTT) (Sputolysin®, Calbiochem, Corp., San Diego, CA) i forholdet 1:10. Den tilsatte mængde DTT var 4 gange vægten i mg af de udvalgte propper plus den samme mængde fosfatbufferet saltvand (PBS). Ved hjælp af hæmocytometer og trypanblåfarvning vurderede vi levedygtigheden af cellerne i suspension, deres koncentration (celler/g sputum) og procentdelen af pladeceller blev betragtet som kontaminering af de øvre luftveje. Efter centrifugering blev der opnået cellesediment, som blev anvendt til at bestemme procentdelen af lymfocytter, makrofager, neutrofile og eosinofile ved hjælp af May-Gründwald-Giemsa farvning i henhold til den procedure, der er beskrevet af Pizzichini et al.16 , af en uddannet tekniker, som ikke kendte prøvens oprindelse. De anvendte referenceværdier var dem, der var anslået for raske voksne.13 Desuden blev lipofager bestemt ved hjælp af olie rød O farvning.17
Statistisk analyse
Vi brugte middelværdierne og deres standardafvigelse til at beskrive de variabler, der blev analyseret i prøven, og deres sammenligning mellem de to betragtede grupper af betændelse. Til sammenligning af gennemsnitsværdierne mellem grupperne brugte vi den ikke-parametriske test af Mann-Whitney til analyse af to uafhængige prøver og χ2-testen til sammenligning af kategoriske variabler. En P-værdi
Resultater
Tredive-seks patienter blev inkluderet i undersøgelsen, med en gennemsnitsalder på 63, 10,4 (SD), hvoraf 92% var kvinder. 89% præsenterede labialbiopsi med lymfocytær infiltration, 31% Ro/La autoantistoffer og 50% FR/ANA autoantistoffer. Den gennemsnitlige tid siden det første pSS-symptom var 10,5 (SD) år og siden diagnosen 6,5 (SD) år. Tabel 1 viser fordelingen af hyppighederne af de mest relevante symptomer i præsentationen af syndromet, de mest dominerende symptomer og de symptomer, der hyppigst er kombineret med respiratoriske symptomer (rømning af halsen, dyspnø eller hoste). Rømning af halsen var til stede hos 58 % af patienterne på et tidspunkt i løbet af deres udvikling, hoste og let dyspnø (MRC-skala=2) hos 42 % af patienterne. Den gennemsnitlige tid med hoste var 24, 40 (SD) måneder.
Kliniske karakteristika for patienterne med primært Sjögrens syndrom (n=36).
| Procentdel, % | Initiale symptomer | Dominant symptom | Respiratoriske symptomer (rømning af halsen, hoste, dyspnø) | |
| Keratitis sicca | ||||
| Xerophthalmia | 58 | 44 | 53 | |
| Xerostomi | 20 | 36 | 33 | |
| Rømning af svælg | 0 | 3 | – | |
| Hoste | 8 | 6 | – | |
| Othera | 14 | 11 | 14 | |
Hovedsageligt træthed, arthralgi, parotiditis eller vaginal xerose.
-: ikke relevant, da alle patienterne i denne kolonne udviste respiratoriske symptomer.
I 10 (28%) af patienterne blev der påvist en eller anden form for radiologisk ændring af thorax med enten lokal eller diffus påvirkning (interstitiel eller svækkelse af den radiologiske lungetæthed), og der blev bekræftet en tilknyttet ændring i volumenerne og/eller i diffusionen hos halvdelen (n=5). Hos 7 viste sputumet lymfocytose højere end 2,6%.
Lungefunktionsprøverne blev udført, og den inflammatoriske profil, der blev fundet i bronkiallumen, både i hele prøven og i de to betragtede patientgrupper, afhængigt af om sputumet blev betragtet som normalt eller patologisk, er vist i tabel 2. Der var ingen relevante ændringer i lungefunktionen i hele undersøgelsesprøven, bortset fra restvolumen, der var højere i gruppen af personer med patologisk sputum.
Lungefunktion og inflammatorisk profil i bronkiallumen hos patienter med primært Sjögrens syndrom.
| Sputum | ||||||
| Alle | Normale | Patologiske | P | |||
| Lungefunktiona | n=36 | n=11 | n=25 | |||
| FEV1, ml | 2143 (501) | 2142 (611) | 2114 (445) | NS | ||
| FEV1, % forudsagt | 99 (14) | 102 (13) | 97 (14) | NS | ||
| FVC, ml | 2793 (620) | 2793 (620) | 2763 (622) | 2.774 (622) | NS | |
| FVC, % forudsagt | 94 (12) | 96 (13) | 92 (12) | NS | ||
| FEV1/FVC, % | 77 (6) | 77 (6) | 77 (5.1) | NS | ||
| TLC, % forudsagt | 96 (13) | 92 (9) | 97 (14) | NS | ||
| RV, % forudsagt | 107 (22) | 97 (18) | 113 (23) | .05 | ||
| DLCO, % forudsagt | 98 (22) | 107 (31) | 95 (16) | NS | ||
| KCO, % forudsagt | 95 (18) | 100 (21) | 93 (18) | NS | ||
| Sputuma | n=35 | n=11 | n=24 | |||
| Cellens levedygtighed, % | 69 (20) | 70 (20) | 68 (21) | NS | ||
| Koncentration, celler/g, ×106 | 9.3 (10,4) | 12,2 (14,7) | 7,9 (7,7) | NS | ||
| Lymfocytter, % | 3,7 (1,9) | 1,8 (0,7) | 1,8 (0,7) | 4,6 (1,7) | .001 | |
| Makrofager, % | 40 (21) | 34 (18) | 43 (22) | NS | ||
| Neutrofile, % | 55 (21) | 61 (20) | 52 (22) | NS | ||
| Eosinofile, % | 0.5 (0.8) | 0.8 (1) | 0.5 (0.8) | NS | ||
DLCO: alveolær diffusion af kulilte; FEV1: forceret ekspiratorisk volumen i et sekund, i milliliter eller i procent forudsagt; FEV1/FVC: forholdet mellem det forcerede ekspiratoriske volumen i et sekund og den forcerede vitale kapacitet; FVC: KCO: diffusionskorrigeret med alveolært volumen; NS: ikke signifikant for det statistiske niveau; TLC: samlet lungekapacitet; RV: restvolumen.
Dataene er udtrykt som gennemsnit (standardafvigelse).
Af alt analyseret sputum (n=35) blev 69 % (n=24) betragtet som patologisk, mens de resterende 31 % (n=11) var normale. De patienter, der præsenterede patologiske inflammatoriske profiler, gjorde det udelukkende på bekostning af lymfocytterne (>2,6 %). Der var ingen statistiske forskelle mellem de to grupper med hensyn til den tid, der var gået siden fremkomsten af det første symptom: 11, 6 (SD) hos dem, der præsenterede patologisk sputum, sammenlignet med 9, 3 (SD) år hos dem med normalt sputum. Det samme gælder for den tid, der er gået siden diagnosen: 7, 5 (SD) hos dem, der præsenterede patologisk sputum, sammenlignet med 6, 4 (SD) år hos patienterne med normalt sputum.
Tabel 3 viser karakteristika for hoste og bronkial respons med bronkodilatation eller methacholin i henhold til den inflammatoriske profil, der er fundet i bronkiallumen.
Karakteristika for hoste og bronchial respons hos patienter med pSS i henhold til den inflammatoriske profil, der findes i bronchiallumen.
| Alle | Sputum | ||||
| Normal | Patologisk | P | |||
| Hoste | n=35 | n=11 | n=24 | ||
| Nej. og procentdel, n (%) | 15 (43) | 8 (73) | 7 (29) | .02 | |
| Varighed af hoste, månedera (X, SD) | 24 (40) | 51 (56) | 13 (23) | .02 | |
| Bronchial hyperrespons | |||||
| PC20, n (%) | 12 (33) | 2 (18) | 10 (42) | NS | |
| Bronchodilatortest, n (%) | 6 (17) | 1 (9) | 5 (21) | NS | |
| PC20 eller BD-test | 16 (46) | 2 (18) | 2 (18) | 14 (58) | .02 |
BD-test: bronkodilatortest efter inhalation af 200μg salbutamol; PC20: akkumuleret koncentration af inhaleret methacholin, der forårsagede et fald på 20 % i FEV1 (forceret ekspiratorisk volumen i et sekund).
Dataene er udtrykt som gennemsnit og standardafvigelse.
I alle sputumprøverne undtagen tre blev lipofagantallet analyseret (makrofager med tilstedeværelse af lipidinklusioner). 42% (n=14) præsenterede et patologisk indeks højere end 15 (interval for antal 0 til 400), fordelt på 55% (n=12) af det patologiske sputum (n=22) sammenlignet med 18% (n=2) af det normale sputum (n=11), P=.05.
Diskussion
De fleste patienter med pSS præsenterer respiratoriske symptomer (rømning af halsen, hoste og dyspnø) på et tidspunkt i løbet af deres sygdomsudvikling, sammen med andre samtidige symptomer på ekstraglandulær affektion (okulær, oral osv.). Disse er mere fremherskende end de respiratoriske symptomer i sygdommens udviklingsforløb, især i begyndelsen. Prævalensen og den gennemsnitlige tid fra udbruddet af de systemiske og respiratoriske symptomer, der er beskrevet i denne serie, er sammenfaldende med dem, der er rapporteret i litteraturen, hvor dyspnø og hoste er de mest relevante blandt de respiratoriske symptomer.1,3,5,18 I vores serie var kronisk hoste det respiratoriske symptom, der viste en mere langvarig varighed over tid og blev kombineret med andre symptomer på øjen- eller mundtørhed. Det var ikke det indledende eller fremherskende symptom blandt de detaljerede, selv om bekræftelsen heraf bør føre til mistanke om pSS-diagnose i forbindelse med håndteringen af kronisk hoste.19 Hoste er blevet postuleret som et hovedsymptom på tracheal affektion frem for andre respiratoriske symptomer i kirtelaffektion ved pSS. Den kan være ledsaget af dyspnø ved tilstedeværelse af radiologisk affektion eller ændring af lungefunktionen i den ekstraglandulære form, hvilket resulterer i parenkymatøs og bronchiolær affektion.9 Det skal nævnes, at hos de patienter, vi analyserede, var sputumet normalt hos dem, der hostede mere, og hos dem, hvis hoste varede længere (tabel 3).
På den anden side var den radiologiske og lungefunktionsmæssige affektion i hele den undersøgte serie mild hos nogle patienter, selv om påvisningen heraf indebærer en nøje opfølgning af symptomerne. Disse fund stemmer overens med beskrivelserne i litteraturen og med de begrænsede radiologiske og lungefunktionsassociationer over tid, der er rapporteret for pSS.8,10,11,20 Det bør også bemærkes, at i størstedelen af denne undergruppe af patienter med radiologisk eller pulmonal affektion præsenterede sputum lymfocytose.
33% af tilfældene præsenterede positiv bronchial udfordring med methacholin, og 17% præsenterede positiv bronkodilatortest. Tilsammen bør disse procentdele betragtes som høje samlet set og afspejler muligvis en tracheobronchial immunologisk affektion med hyperrespons, som det allerede er blevet antydet i serierne af La Corte et al.21 og Gudbjörnsson et al.22 Selv om disse hyperresponstests, når de analyseres separat, ikke viser en anden profil i sputum, når tilstedeværelsen af den ene eller den anden bekræftes, og de grupperes til analyse, er den fremherskende profil i sputum lymfocytose (tabel 3). Derfor ville dette hyperrespons være et uspecifikt respons på luftvejsdysfunktion med en vanskelig fysiopatologisk oversættelse, men det ville implicere en påvirkning af kirtlerne i tracheobronchieslimhinden23 , submucosa eller alveolærbedet.3,7
Men blandt alle resultaterne af vores undersøgelse er det, der er særligt relevant, den inflammatoriske profil, der er fundet i de ikke-invasive prøver indsamlet fra det inducerede sputum, som var to tredjedele patologiske. Tilstedeværelsen af lymfocytose i størstedelen af emnerne i vores serie er i overensstemmelse med den alveolære inflammatoriske celleaffektion, der er fremherskende på parenkymat- og bronchioloalveolært niveau, som er offentliggjort for dette syndrom.3-5,7 Vi kan således bekræfte, at dens tilstedeværelse i bronkielumenet indikerer en meget defineret immunologisk affektion af luftvejene. Denne anatomopatologiske ændring garanterer efter vores mening, at der er tale om en vedvarende påvirkning af den tracheobronchiale kirtelfysiologi og af luftvejene. Det bekræfter også, at den bronchiale lokalisering er endnu et af de anatomiske brændpunkter, der skal overvejes i den diagnostiske tilgang til pSS, i betragtning af dens gode tilgængelighed med induceret sputum og dens sandsynlige korrelation med den lymfocytose, der er til stede i den bronkoalveolære lavage.3,6 Det kan være et gyldigt diagnostisk alternativ til at vente på at bekræfte pSS med en kompatibel biopsi af labialslimhinden eller snarere verifikation af et mere omfattende eller alvorligt syndrom. Desuden er dens tilstedeværelse i luftvejene rettet langs den samme kritiske linje som den definition af SS, der er postuleret af Ramos-Casals et al.2 I betragtning af overvejelser kunne dette bidrage til at ændre betegnelsen Sjögrens syndrom til Sjögrens systemiske sygdom, hvis der påvises persisterende lymfocytose på bronchialniveau hos patienter med tørt syndrom.2 Derfor mener vi, at lymfocytose er et relevant fund, som det er vigtigt at verificere hos patienter med pSS, og at det muligvis kan bidrage til at forbedre klassificeringen af sygdommens immunologiske sværhedsgrad. Således kan analysen af induceret sputum betragtes som et nyttigt redskab med en betydelig rolle i evalueringen af pSS-patienter.
På den anden side bør det også bemærkes, at størstedelen af de analyserede sputa med lymfocytose var ledsaget af lipofager. Denne kendsgerning kan forklares ved den fysiologiske påvirkning af mave-tarmslimhinden af selve sygdommen, hvilket ville begunstige mikroaspiration af maveindholdet til bronkietræet6 , eller snarere afspejler det simpelthen en større nedbrydning af den lokale kirtelcelledestruktion. I vores undersøgelse kunne tilstedeværelsen af gastroøsofageal refluks ikke bekræftes ved hjælp af esofageal pH, selv om dette faktum allerede er blevet offentliggjort i pSS.6
I denne undersøgelse kan følgende begrænsninger tages i betragtning. For det første, selv om man kan argumentere for, at der var en systematisk forekomst af lymfocytose i bronkialprøven efter forstøvning afhængigt af induktionstidspunktet, ville dette ligeledes påvirke alle forsøgspersoner, der gennemgik den samme induktionsprotokol, og burde have været fundet hos alle forsøgspersoner og ikke kun hos nogle af dem. Ikke desto mindre er det, selv om det er meget usandsynligt, ikke muligt helt at udelukke en delvis rekruttering af lymfocytter afhængigt af tidspunktet og som en virkning af induktionen24 .
I vores undersøgelse kunne vi ikke kontrollere effekten af den systemiske eller inhalerede medicin, som patienterne fik, da den var meget heterogen, og derfor blev dens indflydelse på fortolkningen af hostens varighed, lymfocytose i sputum og methacholin ikke evalueret.
Sammenfattende er respiratoriske symptomer (rømning af halsen, hoste og dyspnø) hyppige i pSS, selv om deres forhold til bronchial hyperresponsivitet og luftvejsbetændelse er varierende. Lymfocytose i luftvejene er det mest konstante patologiske inflammatoriske fund, som sandsynligvis mere end et syndrom definerer Sjögrens systemiske sygdom respiratorisk affektion. Induceret sputum er et nyttigt redskab i evalueringen af bronchial affektion af pSS.
Interessekonflikt
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.