Bronze Diabetes

Primære forstyrrelser i jernmetabolismen: Forstyrrelser associeret med nedsat hepcidinproduktion (hereditær hæmokromatose type 1-3)

Hereditær HFE-associeret hæmokromatose (type 1). HFE-hæmokromatose er den mest almindelige genetiske lidelse hos personer af nordeuropæisk afstamning (Milman og Pedersen, 2003). Data fra Hemochromatosis and Iron Overload Screening study viser, at 0,44 % af den hvide befolkning i USA er homozygote for C282Y, den HFE-mutation, der er stærkest forbundet med klinisk jernoverbelastning. Prævalensen af C282Y-heterozygoter er ca. 10 % blandt den hvide befolkning. Den anden almindelige HFE-mutation, H63D, er faktisk mere udbredt, men er typisk forbundet med en mildere fænotype (2,0 %). Sammensat heterozygotitet for C282Y og H63D ses hos 2,4 % af den hvide befolkning (Adams et al., 2005).

HFE-mutationer (sædvanligvis C282Y eller H63D) er til stede hos 85-90 % af patienterne med arvelig hæmokromatose i USA (Bomford, 2002). Missense-mutationer i HFE såsom C282Y nedsætter hepcidinproduktionen, hvilket medfører øget mobilisering af jern fra enterocytten til kredsløbet (Adams og Barton, 2007; Dunn et al., 2007). HFE-associeret hæmokromatose er en autosomal recessiv sygdom. Betydelig jernoverbelastning ses primært hos homozygoter for C282Y-mutationen og sjældnere hos homozygoter for H63D-mutationen. Blandede heterozygoter for C282Y og H63D kan have tegn på jernoverbelastning, især hvis de har en underliggende faktor, der kan forværre jerndepositionen (Walsh et al., 2006). Selv om simple heterozygoter for HFE-mutationer har laboratorieanormaliteter, der adskiller dem fra normale personer, har de generelt ikke jernoverbelastning (Bulaj et al., 1996). Som følge af de mange forskellige miljømæssige eller demografiske faktorer, der kan påvirke manifestationerne af hæmokromatose, er penetrancen af HFE-associeret arvelig hæmokromatose uklar. Nogle undersøgelser har antydet, at en egentlig jernoverbelastning kun er til stede hos 1 % af C282Y-homozygoter (Beutler og Felitti, 2003).

Det indledende mønster af jerndeponering ved HFE-hæmokromatose begynder med jernophobning i leveren; efterfølgende ophobes jernet i bugspytkirtlen, hjertet og andre organer (Bomford, 2002; Powell, 2002). Jernlagrene i knoglemarven er normale eller endog nedsat på trods af alvorlig parenkymal jerndeposition (Blitzer et al., 1978). Homozygoter for arvelig hæmokromatose kan ikke have nogen særprægede kliniske manifestationer, især i yngre aldre. Patienterne henvender sig til lægen for at få vurderet kemiske abnormiteter i leverfunktionen eller hepatomegali, for at få vurderet diabetes eller hypogonadisme, for at få vurderet arthropati, der forekommer i en relativt tidlig alder, eller fordi en vurdering af uspecifik træthed førte til måling af jernniveauet (typisk under vurdering af jernmangelanæmi) (Adams et al., 1991). Denne form for uspecifik præsentation er langt mere almindelig end den klassiske tetrad af kliniske tegn på hæmokromatose: leversygdom, diabetes mellitus, hudpigmentering og gonadal svigt. Selv om kombinationen af pancreasdysfunktion og hudpigmentering omtales som “bronzediabetes”, er hudfarven almindeligvis en svag blålig grå farve. Artropati, som radiologisk ligner pseudogigt, kan være en tidlig manifestation af sygdommen og er ofte til stede hos patienter med fremskreden sygdom (Askari et al., 1983).

Når genetisk testning identificerer en patient som homozygot for C282Y-mutationen (dvs. C282Y/C282Y), fastslår forhøjet transferrinmætning diagnosen klinisk udtrykt hereditær hæmokromatose. Det gælder også for sammensatte heterozygoter af C282Y og H63D og for homozygoter af H63D, selv om muligheden for, at en anden miljømæssig eller adfærdsmæssig faktor (især kronisk alkoholforbrug eller hepatitis C) bidrager til jernoverbelastning, skal overvejes, især med H63D-mutationer (Bulaj et al., 1996; Tung et al., 2003). HFE-mutation homozygoter eller sammensatte heterozygoter med biokemiske beviser for jernoverbelastning. Leverbiopsi er ikke nødvendig for at stille diagnosen hos HFE-mutationshomozygoter, men er indiceret for at påvise cirrose hos patienter med høj risiko for denne diagnose. Disse omfatter patienter med hepatomegali, serumferritin større end 1000 μg l-1 eller en forhøjet serumaspartattransaminasekoncentration (Guyader et al., 1998).

Behandlingen af hereditær hæmokromatose er den samme for alle undertyper. Hurtig iværksættelse af en jernfjernelsesbehandling er altid indiceret til patienter med hereditær hæmokromatose og jernoverbelastning, selv når der allerede er cirrose eller organskader, fordi yderligere progression af sygdommen kan bremses eller standses, og der sker undertiden en delvis korrektion af organdysfunktion (Powell et al., 2006). Patienterne har en normal forventet levetid, hvis den overskydende jernbelastning fjernes, inden diabetes mellitus eller cirrose udvikler sig (Niederau et al., 1985). Hvis cirrose er til stede, er risikoen for hepatocellulært karcinom øget med mere end 200 gange (Powell, 2002). Ved arvelig hæmokromatose er hepatocellulært karcinom for det meste begrænset til patienter med levercirrose og er den endelige dødsårsag hos 20-30 % af disse patienter, selv efter en vellykket fjernelse af jernbelastningen. Den foretrukne behandling af arvelig hæmokromatose er et aggressivt program med flebotomi eller fjernelse af blod for at reducere kroppens jernniveauer til normale eller næsten normale niveauer og opretholde dem i dette område (Adams og Barton, 2007). Normalt fjernes der 500 ml blod (indeholdende 200-250 mg jern) ved hver episode, typisk en eller to gange ugentligt. En vellykket fjernelse af jern kræver en langvarig behandling, da den jernbelastning, der skal fjernes, typisk overstiger 10 g. Det kan være nødvendigt at dæmpe flebotomiprogrammet, hvis patienten ikke kan tåle et kraftigt program på grund af anæmi eller andre medicinske eller sociale problemer.

Når jern fjernes, falder serumferritinkoncentrationen gradvist, men serumtransferrinmætningen forbliver forhøjet, indtil jernlagrene næsten er opbrugt. Målet er at opnå en ferritinkoncentration på under 50 μg l-1, selv om nogle eksperter anbefaler et lavere mål.

Efter en vellykket fjernelse af jern er livslang vedligeholdelsesflebotomi (normalt tre eller fire gange årligt) nødvendig for at forhindre reakkumulering af jernbyrden og opretholde en serumferritinkoncentration på under 50 μg l-1. Patienter med hæmokromatose og cirrose eller patienter med høj risiko for cirrose bør overvåges med henblik på udvikling af hepatocellulært karcinom (Adams og Barton, 2007).

Jugendlig hæmokromatose (type 2). Juvenil hæmokromatose er en sjælden autosomal recessiv lidelse, hvor der udvikles alvorlig jernoverbelastning før 30-årsalderen. Der er beskrevet to undertyper: type 2A er forårsaget af mutationer i HJV (Le et al., 2004) og type 2B er forårsaget af mutationer i selve hepcidin-genet (Roetto et al., 2003). Hastigheden af patologisk jerndeponering er hurtigere end ved HFE-hæmokromatose, og patienterne har ofte en fremskreden organdysfunktion, der kan tilskrives jernoverbelastning (kardiomyopati, hypogonadisme, nedsat glukosetolerance) ved præsentationen (Camaschella et al., 2002). Hjertesvigt er et særligt kendetegn ved juvenil hæmokromatose. Den tidlige præsentation af organdysfunktion kræver en aggressiv tilgang til fjernelse af jern og familiescreening af førstegradsslægtninge.

TfR2-associeret hereditær hæmokromatose (type 3). Type 3 hereditær hæmokromatose er en anden sjælden autosomal recessiv lidelse, som også kan give betydelig jerndeposition tidligt i livet, men generelt ikke i samme grad som juvenil hæmokromatose (Adams og Barton, 2007). Den fremkommer ved mutationer i TfR2 (Roetto et al., 2002) og er forbundet med reducerede hepcidinniveauer (Nemeth et al., 2005).

Aceruloplasminæmi. I den autosomalt recessive lidelse aceruloplasminæmi resulterer mangel på ferroxidaseaktiviteten af kobbertransportproteinet ceruloplasmin i jernophobning i lever, bugspytkirtel og hjerne, med mindre mængder overskydende jern fundet i milt, hjerte, nyre, skjoldbruskkirtel og nethinde. Hepcidin-niveauerne i ceruloplasminæmi rapporteres at være nedsat (Kaneko et al., 2010). Patienterne præsenterer sig med progressiv neurodegeneration af nethinden og basale ganglier og med diabetes mellitus i den midaldrende alder (Skidmore et al., 2007). Vævskobberniveauet er dog typisk normalt (Miyajima, 2003).