Cerebral amyloid angiopati-relateret betændelse: Rapport om et tilfælde med meget vanskelig terapeutisk behandling
Abstract
Baggrund. Cerebral amyloid angiopati-relateret inflammation (CAA-ri) skyldes et autoimmunrespons på beta-amyloidaflejringer i hjernekar. Dens kliniske forløb og komplikationer er sjældent blevet beskrevet i litteraturen. Case Report. Hos en patient, der præsenterede sig med delirium og venstre hemiparese, blev diagnosen CAA-ri understøttet af fundet af forhøjede anti-amyloid autoantistoffer i cerebrospinalvæsken (CSF). Steroidbehandling gav betydelige forbedringer i kliniske og undersøgelsesmæssige vurderinger, men efter to måneder forårsagede den akut åndedrætsnød syndrom. Efter ophør af steroidbehandlingen fik patienten en hurtigt fremadskridende demens, Guillain-Barré-syndrom, nye cerebrale iskæmiske læsioner og trombose i højre cephaliske og subclavia-vener, som blev behandlet med subkutan heparin. Efter en uge døde patienten på grund af en hjerneblødning. Konklusion. Dette tilfælde antyder forsigtighed ved ophør af steroidbehandling og administration af antitrombotisk behandling hos patienter med CAA-ri. CSF-søgning af anti-amyloide autoantistoffer kunne være nyttig til at understøtte diagnosen.
1. Introduktion
Cerebral amyloid angiopati-relateret inflammation (CAA-ri) repræsenterer sameksistensen af cerebral amyloid angiopati (CAA) og inflammation og menes at skyldes et autoimmunrespons på beta-amyloidaflejringer . Det er for nylig blevet påvist, at antiamyloid-β autoantistoffer i cerebral spinalvæske (CSF) er forhøjet i den akutte fase af CAA-ri, og at de vender tilbage til kontrolniveauet efter klinisk og radiologisk remission . Mænd og kvinder rammes i lige høj grad, og sygdommen indtræder generelt i det syvende årti. Kognitive og adfærdsmæssige ændringer er de mest almindelige symptomer, efterfulgt af fokale neurologiske tegn, hovedpine og krampeanfald . Disse kliniske manifestationer er forbundet med asymmetriske læsioner i den hvide substans og med multiple kortikale-subkortikale mikroblødninger. CAA-ri er en reversibel årsag til progressiv demens, men mønsteret af kortikale og subkortikale symptomer, sværhedsgrad og progression er ikke blevet vurderet udførligt i de foreliggende rapporter. Mulige komplikationer under opfølgningen, herunder andre autoimmune sygdomme, er sjældent blevet rapporteret. Vi beskriver en patient med CAA-ri, der udviklede en alvorlig kortikal-subkortikal demens og alvorlige komplikationer, som påvirkede hans kliniske forløb.
2. Case Report
En ældre mand blev indlagt på vores neurologiske intensivafdeling i maj 2013 på grund af pludselig opstået venstre hemiparese og delirium. Neurologisk undersøgelse viste venstre hemiparese, venstre homonym hemianopi, dysartri, rumlig og temporal desorientering, sensorisk afasi og psykomotorisk langsommelighed.
CT-scanning viste hypodensitet i venstre occipitalregion og i territoriet af den højre midterste cerebrale arterie med hyperdensiteter i dens kontekst sammen med kompression af højre laterale ventrikel. Blodprøver afslørede kun en forhøjet erythrocytsedimentationshastighed (66 mm/h). Elektroencefalogrammet (EEG) viste tilstedeværelsen af subkontinuerlige 1-2 Hz deltabølger og skarpe bølger, som var mere tydelige i højre side (figur 1). MRI viste store hvide substanslæsioner i højre hjernehalvdel og venstre occipitallap på T2-vægtede og FLAIR-billeder (fluid-attenuated inversion recovery), hvilket tyder på vasogene ødemer. Gradient-recalled echo (GRE)-billeder afslørede tilstedeværelsen af kortikale og subkortikale mikroblødninger i den hvide substans i temporal-, parietal- og occipitallapperne på højre side og i occipital- og parietallapperne i venstre hjernehalvdel (figur 2). Undersøgelse af cerebrospinalvæske (CSF) viste et let forhøjet proteinniveau og celletal og ingen tegn på infektion. Der var mistanke om CAA-ri, og fundet af APO-E-genotype ε4/ε4 understøttede diagnosen. Anti-amyloid β autoantistofkoncentrationen i CSF var 55,9 ng/mL. Der blev påbegyndt fysioterapi og kortikosteroidbehandling med Dexamethason 24 mg/dag. Efter et par dage fik patienten et fokalt motorisk anfald i venstre side, og der blev indledt antiepileptisk behandling. Efter en måned var EEG forbedret og viste en normal alfa-rytme (figur 1), mens MRI viste en dramatisk forbedring af vasogene ødemer sammen med mindre omfattende og mindre tydelige mikroblødningssignaler (figur 2). Anti-amyloid β autoantistofkoncentrationen faldt til 49,9 ng/mL i CSF.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(c)
(d)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
Efter tyve dage blev patienten udskrevet hjem med steroidbehandling. Efter to uger blev patienten indlagt på genoplivningsstuen på grund af begyndende akut åndedrætsnødssyndrom (ARDS). Steroidbehandlingen blev afbrudt. Efter en uge blev patienten overført til neurologisk afdeling. De kognitive præstationer var blevet væsentligt forværret. MRI og EEG var uændret. Han viste distal muskelsvaghed, manglende senereflekser og progressiv muskelatrofi. Elektromyografi bekræftede diagnosen Guillain-Barré-syndrom (GBS). Intravenøs immunglobulin (0,6 g/kg) blev startet i fem dage med en lille forbedring af patientens kliniske tilstand.
Den kognitive vurdering med Mental Deterioration Battery (MDB), der blev udført efter 2 måneder fra symptomdebut, afslørede temporal desorientering, alvorlig svækkelse af korttidshukommelse og visuelt-rumlige og eksekutive funktioner samt manglende opmærksomhed. Desuden var der udtalte ordfindingsvanskeligheder, og indholdet af sproget blev vagt og meningsløst. Syntaksen i sprogproduktionen var dårlig (tabel 1). Efter fyrre dages indlæggelse blev patienten udskrevet. Ti dage senere viste patienten et akut tab af styrke i venstre øvre lem og en forværring af den kognitive status og de funktionelle færdigheder. MDB afslørede en forværring i orientering, opmærksomhed, visuelt-rumlige opgaver og eksekutive funktioner (tabel 1). Der blev også konstateret koglehjulsstivhed, bradykinesi og amimia, hvilket indikerer begyndende parkinsonisme. En ny MRT viste tilstedeværelsen af en ny kortikal-subkortikal iskæmisk læsion i højre parietale og occipitale regioner, mens EEG afslørede tilstedeværelsen af 1-2 Hz deltabølger og skarpe bølger i højre side.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TMT-A = sporprøvning-A; NE = patient ude af stand til at udføre kognitive test. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Steroidbehandling blev startet igen med Dexamethason 4 mg to gange dagligt, mens trombocythæmmende midler blev undgået. Efter et par dage præsenterede patienten imidlertid en trombose i højre cephaliske og subclavia-vener. Der blev således påbegyndt subkutan Enoxaparin 4000 UI to gange dagligt.
Efter en uge udviklede patienten højre hemiplegi og koma. CT-scanning viste et stort intracerebralt hæmatom (diameter 8 × 6 cm) med tilhørende perilesionalt ødem, en midtlinjeskift på 2 cm og en subfalcal herniation. Samme dag døde patienten.
3. Diskussion
CAA-ri er en alvorlig cerebrovaskulær lidelse, der rammer ældre patienter . Diagnosen kan stilles på grundlag af kliniske data (subakut kognitiv svækkelse eller kramper, hovedpine og encephalopati), tilstedeværelsen af Apo-E ε4/ε4-genotype, respons på steroidbehandling og MRI-udseende (asymmetrisk vasogen ødem på T2-billeder og multiple mikroblødninger på GRE-billeder) . Ikke desto mindre er CAA-ri sandsynligvis underdiagnosticeret på grund af dens sjældne forekomst . Ifølge vores erfaring bør der i tilfælde af delirium i forbindelse med slagtilfælde-lignende symptomer uden tilstrækkelig forklaring på CT-scanning foretages MRI med GRE-sekvenser. Påvisning af asymmetrisk hvid substans hyperintensivt signal på T2-vægtede billeder og af flere spredte kortikale eller subkortikale mikroblødninger på GRE-billeder er i høj grad prædiktiv for CAA-ri.
Den differentialdiagnose omfatter flere kliniske tilstande. Posterior reversibel encephalopati syndrom (PRES) blev udelukket på grund af patientens alder og kliniske præsentation, sammen med mangel på prædisponerende forhold . Det er også blevet bemærket, at patienter med PRES og patienter med ikke-inflammatorisk CAA har symmetriske læsioner, mens patienter med CAA-ri har asymmetriske inflammatoriske læsioner, som det var tilfældet med vores patient. Mitokondriel encephalopati, mælkeacidose og slagtilfælde-lignende syndrom blev udelukket på grund af den kliniske præsentation og patientens alder.
Patientens kliniske præsentation, blodundersøgelser og lumbalpunktur gjorde det muligt for os at udelukke meningoencephalitis og vaskulitis . Responsen på steroidbehandling og påvisningen af APO-E ε4/ε4-genotypen bidrog til at klarlægge diagnosen. Desuden understøttede identifikationen af forhøjede anti-beta amyloid autoantistoffer i CSF yderligere diagnosen. Nylige undersøgelser har antydet, at CSF-niveauer af anti-beta amyloidantistoffer kan være et gyldigt redskab til diagnosticering af CAA-ri. Tilstedeværelsen af en høj titer af disse autoantistoffer (over 32 ng/mL) i CSF tyder på den patofysiologiske mekanisme med en selektiv autoimmunreaktion mod cerebrovaskulære beta-amyloidaflejringer .
Den årsag, som dette autoimmune respons opstår af, er ikke velforstået, selv om det ses hyppigere hos patienter med APO-E ε4/ε4-genotypen .
De fleste tilfælde af CAA-ri synes at være klinisk monofasiske, når de behandles. Ikke desto mindre kan der forekomme tilbagefald . I vores tilfælde blev tilbagefaldet tilskrives tidlig afbrydelse af steroidbehandling efter en måned, hvilket skyldtes udbruddet af ARDS, selv om det gode kliniske respons også kunne have antydet en aftrapning af steroidbehandlingen.
I vores patient bidrog CAA-ri til udviklingen af en hurtigt fremadskridende demens karakteriseret ved en alvorlig forringelse af både kortikale og subkortikale funktioner. Selv om nyere rapporter viste en sammenhæng med Alzheimers sygdom , er CAA-ri en reversibel årsag til demens, og en tidlig diagnose er derfor grundlæggende. Som allerede rapporteret i litteraturen , viste vores patient en relevant forbedring med steroidbehandling og en efterfølgende forringelse efter ophør af behandlingen, hvilket yderligere tyder på behandlingens effektivitet.
Parkinsonisme, som en komplikation af CAA-ri, er ikke blevet rapporteret i litteraturen. Indtrædelsen af parkinsonisme kan være forårsaget af udbredte lacunære infarkter i de basale ganglier. Interessant nok måtte behandlingen med Dopamin-agonist hos vores patient afbrydes på grund af de begyndende visuelle hallucinationer.
Den begyndende apopleksi-lignende symptomer, Parkinsonisme og hurtigt fremadskridende demens skyldtes også nye kortikale-subkortikale iskæmiske læsioner sandsynligvis på grund af okklusion i amyloid-ladede kar . Selv om antitrombotisk behandling bør tages i betragtning for at undgå iskæmiske læsioner og komplikationer i forbindelse med immobilisering, forhindrer den høje risiko for intracerebral blødning normalt brugen af den.
Antitrombotiske midler blev undgået hos vores patient på grund af risikoen for blødning, selv efter at MRI havde vist forekomsten af nye iskæmiske læsioner. På trods af fysioterapi blev patienten imidlertid definitivt sengeliggende efter indtræden af ARDS, GBS, slagtilfælde, parkinsonisme og demens. Disse lidelser begunstigede udbruddet af subclavian venetrombose.
Efter en grundig diskussion om forholdet mellem fordele og risici blev det på trods af forslag fra litteraturen kollegialt besluttet at starte subkutan Enoxaparinbehandling.
Uheldigvis udviklede patienten efter få dage en meget stor intracerebral blødning og døde. Efter vores mening giver sameksistensen af amyloid angiopati og autoimmun vaskulitis en meget øget risiko for blødning. Selv om vi ikke kender den nøjagtige balance mellem risiko og fordele i de enkelte tilfælde, bør disse behandlinger efter vores mening anvendes med forsigtighed, selv i tilfælde af trombotiske komplikationer.
4. Konklusion
I det foreliggende tilfælde, hvor den kliniske diagnose blev bekræftet af CSF-fund af anti-beta amyloid antistoffer, viste den omhyggelige opfølgning, at CAA-ri kan give en hurtigt progredierende om end reversibel demens og parkinsonisme. Steroidbehandling bør ikke afbrydes for tidligt for at forhindre tilbagefald. Antitrombotisk behandling bør så vidt muligt undgås på grund af den høje blødningsrisiko. Hos vores patient krævede forekomsten af lungekomplikationer, autoimmune og trombotiske komplikationer imidlertid meget vanskelige behandlingsvalg og førte til døden.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.
Anerkendelse
Den tak skal rettes til Department of Life, Health, and Environmental Sciences for finansieringen.