Dobbelt ned på prionproteinets funktion i Alzheimers sygdom

Prionprotein (PrP) misfoldning er bredt anerkendt som den forårsagende begivenhed i overførbare prionsygdomme (PrD’er); PrP er imidlertid også blevet foreslået at spille en rolle i Alzheimers sygdom (AD) patogenese. PrP’s foreslåede roller i AD omfatter stimulering af amyloidaflejring og overførsel af toksiske signaler gennem binding til det AD-associerede β-amyloid (Aβ)-peptid. Endvidere omfatter PrD comorbiditeter AD-lignende neuropatologiske ændringer, hvilket tyder på, at PrD kan fremme dannelsen af AD-lignende patologi.

For at undersøge PrD-AD co-patologierne skabte Qin et al. en “dobbelt sygdoms”-model. Forfatterne krydsede to muselinjer: en, der repræsenterer genetisk AD, og en, der udvikler genetisk PrD, forårsaget af mutationer i henholdsvis APP/PS1- og prnp-generne. Selv om de ikke fandt nogen forskel i den muterede PrP’s tilbøjelighed til at fremme aflejring af Aβ-plader sammenlignet med dyr af vildtypen, identificerede de en tidligere ikke rapporteret funktion af PrP. De Aβ-plaques, der blev produceret i de mutante PrP-mus og i mus, der manglede PrP, viste et større forhold mellem intracellulær og ekstracellulær farvning. Yderligere undersøgelser viste, at wild-type PrP kunne binde sig til og levere intraneuronalt Aβ til exosomer med henblik på sekretion. Inklusionen af PrP i Aβ-plaques blev foreslået som et biprodukt af denne transportørfunktion. Forfatterne foreslår, at den nyligt identificerede bærerfunktion ikke udelukker hinanden fra tidligere identificerede funktioner, da de hver især afhænger af PrP’s evne til at binde Aβ.

Med plakatbyrde, der stadig er tydelig i PrP knock-out AD-musemodellerne, er det stadig uvist, om PrP er egnet som et terapeutisk mål for AD. Andre undersøgelser har imidlertid vist, at selv om PrP knock-down sent i sygdommen kun har ringe indvirkning på plaquepatologi, genopretter det adfærdsmæssige og synaptiske funktioner. Ændring af den intra-/ekstracellulære placering af Aβ-aflejring ved at ændre dens trafikering kan være en forklaring på de observerede fordele ved PrP-tab. Målretning af de veje, ad hvilke Aβ udskilles fra cellerne, og de involverede bindingspartnere kan udgøre en interessant strategi for terapeutisk undersøgelse.