Effekten af amiodaron på warfarin antikoagulation: en registerbaseret landsdækkende kohorteundersøgelse af den svenske befolkning

Diskussion

I denne undersøgelse, der omfatter 754 patienter, fandt vi, at initiering af amiodaron midlertidigt øgede den gennemsnitlige INR fra 2.6 til 3,1. Andelen af patienter med en supraterapeutisk INR over 3 steg 3 gange fra 12 % til 37 %. Andelen med en INR > 4 steg endnu mere (6-dobbelt), fra 0,9 % til 5,5 %. Det efterfølgende gennemsnitlige fald i warfarindosis var 25 %.

Der findes flere veludførte undersøgelser, der anvender genetiske og kliniske faktorer såsom sammedicinering til at forudsige en passende startdosis af warfarin 10-12. Der er imidlertid kun få longitudinelle data om effekten af at indføre amiodaron hos patienter, der er på et stabilt warfarinregime. Sanoski et al. undersøgte indførelsen af forskellige vedligeholdelsesdoser af amiodaron hos 43 patienter på warfarin. På grund af det prospektive design og de eksplicitte bestræbelser på at holde INR stabilt inden for undersøgelsesrammen, i modsætning til vores retrospektive og naturalistiske tilgang, blev der imidlertid ikke konstateret nogen effekt med hensyn til ændringer i INR i løbet af opfølgningen 14. Lu et al. undersøgte 70 patienter i samtidig warfarin- og amiodaronbehandling retrospektivt. Undersøgelsen viste en relativ risiko for personer under kombineret behandling på 1,36 for at opnå en supraterapeutisk INR på > 5 sammenlignet med personer, der kun fik warfarin. Selv om undersøgelsen viste, at risikoen var mest udtalt i de første 12 uger af amiodaronbehandlingen, var det ikke muligt at stratificere risikoen inden for denne periode 13.

Den foreliggende undersøgelse af den svenske befolkning bekræfter en forhøjet risiko for supraterapeutiske INR-værdier i løbet af de første 12 uger og indikerer, hvad der er vigtigt, at denne risiko topper 3 uger efter påbegyndelse af amiodaron (fig. 3). Dette illustrerer vigtigheden af nøje overvågning af INR efter initiering af amiodaron hos patienter på warfarin. Med henblik på at beskrive overvågningen af antikoagulationen undersøgte vi andelen af patienter, der fik kontrolleret deres INR i løbet af de første par uger efter iværksættelse af amiodaron. En tredjedel af patienterne fik ikke målt INR inden for en uge efter initiering af amiodaron, og en ud af 10 patienter havde endnu ikke fået kontrolleret deres INR efter 2 ugers behandling med det potentielt interagerende lægemiddel. Selv om disse resultater tyder på en rimelig grad af overvågning, tyder disse resultater på, at nogle ordinerende lægers bevidsthed om interaktionen kan være begrænset, hvilket udsætter patienterne for en unødvendig risiko for uønskede blødninger.

I den foreliggende undersøgelse var den gennemsnitlige reduktion af warfarindosis, 25 uger efter påbegyndelse af amiodaron, 25 %. Vores resultater er nogenlunde i overensstemmelse med nogle tidligere undersøgelser 5, 11, 14, men ikke alle 15, 16, 24. Divergensen kan forklares af forskellige faktorer, såsom forskelle i undersøgelsesdesign, lokale traditioner for klinisk overvågning og vedligeholdelsesdoser af amiodaron. Desuden kan en del af variationen være et resultat af tilfældigheder, da nogle få af de ovennævnte undersøgelser var ret små. Den prospektive undersøgelse af Sanoski et al. er interessant, da faldet i warfarindosis var 44 % efter kun 7 uger. Efter 12 måneder var faldet i warfarindosis i forhold til baseline kun 19 %. Den betydeligt større indledende interaktionseffekt er bemærkelsesværdig, men kan afspejle brugen af en ret stor loadingdosis af amiodaron på ca. 900 mg/dag og en efterfølgende hurtig forøgelse af warfarindosis, efterfulgt af en mere beskeden vedligeholdelsesdosis på under 250 mg dag-1. Nedsat compliance med den ordinerede amiodaron kan være en anden forklaring 14. Selv om niveauerne for warfarindoserne ikke blev kvantificeret i artiklen af Lu et al., viser den interessant nok et lignende mønster 13. Den modsatte progression, der ses i vores undersøgelse med warfarindoser, der fortsat falder i hele undersøgelsesperioden, kan til dels afspejle en forsinket reaktion på den forhøjede INR, der er set i den tilsvarende periode.

Frekvensen af INR-overvågning inden for den første og anden uge efter initiering af amiodaron var 67 % og 90 %. Resultaterne står i kontrast til vores nyligt offentliggjorte data om antikoagulation efter igangsættelse af carbamazepin, et andet lægemiddel med et stort potentiale for interaktion med warfarin, hvor de tilsvarende tal var 54 % og 79 % 22. Resultaterne kan derfor tyde på en større bevidsthed om risikoen ved igangsættelse af amiodaron, hvilket mindsker andelen af patienter, der udsættes for øget antikoagulation i den svenske befolkning. En betydelig del af patienterne er dog stadig udsat for supraterapeutisk INR, og der er et klart behov for tættere overvågning og rettidig dosisjustering efter iværksættelse af amiodaron. Den optimale overvågningsfrekvens er ikke fastlagt, men kan, baseret på vores kliniske erfaring, komme tæt på en gang hver 3. til 4. dag, indtil INR-værdierne er stabiliseret. I denne tilpasningsperiode skal ordinerende læger forvente et behov for nedsættelse af warfarindosis. Der er blevet foreslået præventive fald i doserne på mellem 25 % og 65 % 14-16. Selv om det med den store interindividuelle variabilitet in mente kan være vanskeligt at angive en fast dosisjustering, tyder de foreliggende data på en gennemsnitlig reduktion på 25 %.

Undersøgelsens store størrelse er en fordel, der resulterer i højere præcision med snævre konfidensintervaller og en klar beskrivelse af den langsgående progression af INR’er og warfarindoserne. Evnen til at behandle intra- frem for interindividuelle ændringer er en vigtig styrke ved den aktuelle undersøgelse. Dette forbedrer ikke blot den statistiske styrke, men reducerer også risikoen for forveksling, da hver enkelt person blev anvendt som sin egen kontrol. Selv om etnicitet f.eks. kan være forskellig mellem to undersøgelsespersoner 10, er den naturligvis konstant for hvert enkelt individ og påvirker ikke analyserne.

Der er nogle relevante begrænsninger, der skal tages i betragtning. Anvendelse af registerdata begrænser mængden af oplysninger, der er tilgængelige for hver patient. Selv om det anvendte lægemiddelregister f.eks. har den fordel, at det giver data om udleverede lægemidler snarere end ordinerede lægemidler, kan det faktiske niveau af overholdelse af medicinen ikke bestemmes. Ved kun at medtage patienter med anden og tredje udlevering af amiodaron mener vi imidlertid, at niveauet af overholdelse af reglerne i den analyserede kohorte er markant forøget. Endvidere kunne oplysninger om amiodarondosis ikke indgå i analysen, hvilket til en vis grad er en begrænsning af denne undersøgelse. Andre undersøgelser har vist, at amiodarondosis er omvendt korreleret med warfarindosis 14, 24. Indledningen af amiodaron i Sverige er imidlertid strengt standardiseret. Således anbefales for oralt administreret amiodaron, der anvendes til de fleste personer med atrieflimmer (indikationen for størstedelen af de personer, der sammedicineres med amiodaron), i den første og anden uge daglige loading-doser på 600 og 400 mg. Fra uge tre udleveres en vedligeholdelsesdosis på 200 mg om dagen til langt de fleste patienter 25. Følgelig afspejler den indledende progression af INR- og dosisniveauerne sandsynligvis virkningen af loadingdosis, mens det efterfølgende fald i warfarindosis efter 25 uger afspejler virkningen af en vedligeholdelsesdosis på ca. 200 mg amiodaron. For at sikre, at der kun medtages stabile warfarinbrugere med en ny indledning af amiodaron, som ikke fik udleveret andre potentielt interagerende lægemidler, blev en relativt lille del af den oprindeligt screenede population (754 ud af 5446) medtaget i analysen. Selv om dette tab er metodologisk begrundet, kan man ikke udelukke en udvælgelsesbias. For eksempel kan nogle patienter muligvis være ophørt med amiodaronbehandling på grund af en mere alvorlig interaktion mellem amiodaron og warfarin. Hvis dette er tilfældet, kan størrelsen af interaktionen teoretisk set være blevet undervurderet.

Endeligt indeholdt de databaser, der blev anvendt i undersøgelsen, ikke oplysninger om blødningshændelser i kohorten, og følgelig kunne vi ikke analysere den kliniske virkning af interaktionseffekten (se fig. 1). Det er dog rimeligt at antage, at eksponering for en INR over det terapeutiske interval medfører en øget risiko for blødning, og faktisk er den samtidige brug af warfarin og amiodaron blevet forbundet med en øget risiko for blødningsrelaterede hospitalsindlæggelser 9.

Sammenfattende kan det konkluderes, at selv om warfarindoserne hos de fleste patienter blev justeret tilstrækkeligt, blev mere end en ud af tre patienter, der indledte sambehandling med amiodaron, udsat for en supraterapeutisk antikoagulerende effekt inden for 3 uger. For yderligere at undgå unødvendige alvorlige blødninger bør initiering af amiodaron ledsages af en tættere INR-overvågning, idet man regner med en gennemsnitlig dosisreduktion på 25 %.