Elektrisk kardioversion ved atrieflimmer. Er der indikationer tilbage efter AFFIRM-undersøgelsen? | Revista Española de Cardiología

Atrieflimren er den mest almindelige arytmi, der findes i klinisk praksis. Det fordobler dødeligheden hos de berørte patienter, og tilstanden er forbundet med en større risiko for slagtilfælde. I løbet af det seneste årti har arytmespecialister koncentreret sig om at bestemme denne sygdoms ætiologi og fysiopatologi. En sådan indsats har givet et nyt syn på denne arytmi, dens opståen, opretholdelse og behandling. Indtil nu har de fleste patienter dog modtaget traditionel behandling, dvs. antiarytmiske lægemidler og/eller elektrisk kardioversion. Elektrisk kardioversion af vedvarende atrieflimmer er en meget effektiv behandling til genoprettelse af sinusrytmen, selv om tilbagefald er almindeligt forekommende. Mange recidiv er en klinisk konsekvens af elektrisk remodellering i atrialt væv med en forkortelse af den refraktære periode.

Et af de kliniske problemer, vi står over for, når vi behandler atrieflimmer, er at etablere en klassifikation, der har prognostiske og terapeutiske implikationer. Den nye kliniske klassifikation af atrieflimmer hævder, at tilstanden kan være paroxysmal (generelt selvbegrænsende, med episoder, der varer mindre end syv dage), persisterende (ikke selvbegrænsende, varer mere end syv dage) eller permanent, hvor der ikke foretages kardioversion, eller hvor hjertefrekvensen opretholdes, og patienten fortsætter med kronisk atrieflimmer. Vi ved, at når atrieflimmerepisoden varer ved i mere end et år, falder chancerne for efterfølgende at bevare sinusrytmen støt.

De terapeutiske muligheder for behandling af atrieflimmer har været genstand for en klinisk undersøgelse, der for nylig blev offentliggjort i New England Journal of Medicine: The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) trial (AFFIRM-undersøgelsen).1 AFFIRM-undersøgelsen forsøgte at afgøre, om elektrisk kardioversion og antiarytmiske lægemidler til opretholdelse af sinusrytme var bedre end lægemidler til at bremse atrioventrikulær knudeledning, der kontrollerer ventrikulær respons. Den randomiserede multicenterundersøgelse sammenlignede de to terapeutiske strategier hos patienter med atrieflimmer og høj risiko for slagtilfælde eller død.

Den primære resultatmåling var den samlede dødelighed. Undersøgelsen omfattede 4060 patienter, 70,8 % med forhøjet blodtryk i fortiden og 38,2 % med koronarsygdom. Der var 356 dødsfald i gruppen af patienter, der blev tildelt kontrol af hjerterytmen, mens der i gruppen med kontrol af hjerterytmen var 310 dødsfald (dødeligheden efter fem år var henholdsvis 23,8 og 21,3 %; P=.08). Flere patienter, der blev tildelt gruppen til kontrol af hjerterytme, krævede hospitalsindlæggelse sammenlignet med gruppen med kontrol af hjerterytme. Der blev også rapporteret flere bivirkninger af lægemidler i gruppen med hjerterytmekontrol. I begge grupper indtraf de fleste episoder af slagtilfælde, efter at forsøgspersonerne var holdt op med at tage warfarin, eller når deres internationale normaliserede ratio faldt i det subterapeutiske område. Resultaterne fra AFFIRM-undersøgelsen viste, at behandling af atrieflimmer baseret på kontrol af hjerterytmen ikke gav nogen overlevelsesfordel sammenlignet med en strategi baseret på kontrol af hjerterytmen.

Disse resultater er ikke overraskende og er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der har undersøgt dette emne. I PIAF-undersøgelsen2 blev 252 patienter med vedvarende atrieflimren (der varede i mindst syv dage, men ikke mere end et år) randomiseret til strategier med elektrisk kardioversion (med antikoagulantia og amiodaron) eller hjertefrekvenskontrol (med antikoagulantia og 90 eller 180 mg diltiazem to gange om dagen). Kun 10 % af patienterne med hjertefrekvenskontrol havde sinusrytme efter et år, sammenlignet med 50 % af patienterne i gruppen behandlet med kardioversion, selv om patienterne i denne gruppe blev indlagt oftere på grund af gentagen kardioversionsbehandling. Efter et år var symptomerne ens, men motionstolerancen var dårligere i gruppen med hjertefrekvenskontrol.

RACE-undersøgelsen3 (Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation), der blev offentliggjort samtidig med AFFIRM-undersøgelsen, sammenlignede også strategier til kontrol af hjertefrekvensen med strategier, der kontrollerer rytmen (i dette tilfælde ved elektrisk kardioversion) hos patienter med vedvarende atrieflimmer. Det primære resultatmål blev defineret som en sammensætning af død af kardiovaskulære årsager, indlæggelse på grund af hjertesvigt, tromboemboliske komplikationer, alvorlige blødninger, implantation af en pacemaker og alvorlige bivirkninger i forbindelse med behandlingen. Forekomsten af disse kombinerede hændelser var 17,2 % i gruppen med hjerterytmekontrol og 22,6 % i gruppen med rytmekontrol (P=NS). Strategien med kontrol af ventrikulær respons har således ikke en højere morbiditet/dødelighed end strategien med hjerterytmekontrol hos patienter med høj risiko for recidiv af atrieflimmer.

Hvordan bør resultaterne af disse undersøgelser så ændre vores tilgang til behandlingen af patienter med atrieflimmer? Før vi træffer en beslutning, bør vi overveje flere kliniske faktorer og også være opmærksomme på begrænsningerne i AFFIRM-undersøgelsen. For det første skal vi huske, at hvis vi vælger at opretholde sinusrytmen hos patienter med høj risiko for tilbagefald af arytmi, vil de sandsynligvis kræve mere aggressiv kronisk antikoagulationsbehandling end den, der er angivet i de nuværende konsensusretningslinjer for behandling af atrieflimmer. I AFFIRM-undersøgelsen skete 72 % af slagtilfældene hos patienter, der ikke fik nogen eller suboptimal antikoagulationsbehandling. Vi må ikke glemme, at de fleste patienter i denne undersøgelse oplevede mere end én episode af atrieflimmer. Som vi nævnte tidligere, har disse patienter en større sandsynlighed for tilbagefald på grund af atriel remodellering. Konklusionerne fra AFFIRM-undersøgelsen kan således ikke udvides til at omfatte patienter, der lider af deres første episode af atrieflimmer, uanset deres alder. Vi bør også nævne andre begrænsende aspekter af undersøgelsens design, nemlig at nogle centre måske ikke har inkluderet meget symptomatiske patienter for at forhindre, at de blev tildelt hjerterytme kontrol. Resultaterne kan derfor ikke anvendes på patienter med stærkt symptomatisk paroxysmal recidiverende atrieflimren med store symptomer. Desuden omfattede undersøgelsen ikke unge patienter uden risikofaktorer for slagtilfælde, så resultaterne gælder ikke for denne befolkningsgruppe.

Overraskende nok nævnes det næppe, at en stor del af de patienter, der blev tildelt gruppen med hjerterytmekontrol, havde sinusrytme ved afslutningen af opfølgningen (34,6 % ved besøget efter fem år mod 62,6 % efter fem år i gruppen med hjerterytmekontrol). Derfor kan de kliniske karakteristika i denne kohorte ikke nøjagtigt repræsentere prognosen hos patienter med kronisk atrieflimren, der håndteres med hjerterytmekontrol, nøjagtigt repræsentere prognosen hos patienter med kronisk atrieflimren. Ligeledes bør vi ikke glemme, at der er en vigtig forskel i brugen af betablokkere. Disse lægemidler blev brugt i mindre grad i gruppen med hjerterytmekontrol ved undersøgelsens start (21,8 % mod 46,8 % i gruppen med hjerterytmekontrol) og i løbet af undersøgelsen (49,6 % i gruppen med hjerterytmekontrol og 68,1 % i gruppen med hjerterytmekontrol).

Omvendt kan den mulige fordel ved at opretholde sinusrytmen hos patienterne være maskeret af de negative virkninger af de antiarytmiske lægemidler, der er anvendt i disse undersøgelser (AFFIRM-undersøgelsesprotokollen tillod anvendelse af amiodaron, disopyramid, flecainid, moricizin, procainamid, propafenon, quinidin sotalol og kombinationer af disse lægemidler). For mere end et årti siden offentliggjorde Coplen et al. resultaterne af en metaanalyse med quinidin. Dette lægemiddel var klart effektivt til at forebygge tilbagefald af atrieflimmer, men det øgede dødeligheden (odds ratio 2,98; P4 ikke mange antiarytmiske lægemidler har vist en neutral effekt på overlevelsen, selv under forhold, der inducerer elektrisk ustabilitet, som f.eks. myokardieinfarkt. Amiodaron er dog en af undtagelserne, som EMIAT5- og CAMIAT6-undersøgelserne har vist. CTAF-undersøgelsen omfattede også amiodaron og fandt, at lægemidlet var mere effektivt end propafenon og sotalol med hensyn til at forebygge tilbagefald af atrieflimmer. Både AFFIRM- og RACE-undersøgelserne blev sandsynligvis udformet, før resultaterne fra CTAF-undersøgelsen blev offentliggjort i 2000.7

For nylig er de terapeutiske muligheder for behandling af atrieflimmer blevet udvidet med introduktionen af nye kardiobeskyttende midler, som er i stand til at forhindre remodellering eller ændring af ionkanaler.8 Intracellulært calcium kan spille en vigtig rolle i den elektriske remodellering, selv om behandling med calciumantagonister ikke altid har været effektiv.9 Forskellige undersøgelser med angiotensin II-receptorantagonister (ARA-II) og/eller angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACE) har haft en positiv effekt i forebyggelsen af episoder af atrieflimmer, både hos mennesker og dyr. Pedersen et al. undersøgte virkningen af trandolapril på forekomsten af atrieflimmer hos patienter med venstre ventrikeldysfunktion og fandt, at lægemidlet reducerede risikoen for at udvikle atrieflimmer med 55 %. ACE-hæmmerne kunne også have en gavnlig virkning gennem deres virkning på fibrose og apoptose i det kardiovaskulære apparat. En undersøgelse udført af Nakashima et al. viste for første gang, at angiotensin II bidrager til elektrisk remodellering. I denne undersøgelse kunne candesartan eller captopril forhindre en forkortelse af den atrielle effektive refraktære periode under hurtig atriel pacing, mens angiotensin II havde den modsatte virkning. Nyere undersøgelser har vist, at losartan er i stand til at vende fibrose hos hypertensive personer, uafhængigt af lægemidlets antihypertensive virkning. Blokering af angiotensin II type I-receptoren kan derfor være forbundet med en hæmning af syntesen af type I-kollagen og en regression af myokardfibrose. Andre undersøgelser har evalueret virkningen af antiarytmiske lægemidler på kaliumkanalerne i atriale og ventrikulære mycocytter.10 Data, der er samlet fra forskellige undersøgelser med ACE-hæmmere, bekræfter også, at renin-angiotensin-aldosteron-systemet virker som mediator for atriel remodellering ved atrieflimren.

På trods af disse farmakologiske muligheder må vi ikke glemme, at kateterablation har været effektiv i behandlingen af forskellige typer arytmi. Nogle tilfælde af atrieflimren kunne behandles ved ablation af substrater, der er ansvarlige for supraventrikulær takykardi, og af arytmogene foci i pulmonalvenerne. Vi mener ikke, at de behandlingsstrategier, der er foreslået på baggrund af resultaterne fra AFFIRM- og RACE-undersøgelserne, er de bedste. Der er helt sikkert behov for nye kontrollerede og randomiserede undersøgelser, sandsynligvis med en kombination af to lægemidler, f.eks. antiarytmiske og ikke-antiarytmiske midler, for at give et endeligt svar på disse spørgsmål. Patienter med atrieflimmer bør også forbehandles, inden de udsættes for elektrisk kardioversion. En sådan forbehandling forbedres løbende.

Den umiddelbare reaktion på AFFIRM-undersøgelsen er, at vi bør glemme kardioversion af atrieflimmer, men vi mener, at en sådan reaktion er klart forkert. I stedet bør der opstilles nye anbefalinger som f.eks: a) kontrol af hjerterytmen kan være acceptabel afhængigt af de kliniske omstændigheder, alder og risiko for slagtilfælde; b) mange patienter med vedvarende atrieflimren vil fortsat have behov for kronisk antikoagulationsbehandling uanset behandlingsmulighed; c) hos meget symptomatiske patienter som f.eks. patienter med diastolisk dysfunktion eller intermitterende recidiv af atrieflimren kan kontrol af hjerterytmen klart være utilstrækkelig, og sinusrytmen bør også kontrolleres; d) hos nogle ældre patienter og især hos patienter med risikofaktorer for slagtilfælde giver kardioversion ingen fordele, og resultaterne fra AFFIRM-undersøgelsen bør derfor anvendes, og e) perkutan ablation til behandling af atrieflimren er lovende, hvilket anerkendes i en leder og en artikel, der for nylig er offentliggjort i Revista Española de Cardiología.11 Ablation kan være den foretrukne terapeutiske mulighed hos visse patienter med symptomatisk paroxysmalt atrieflimmer, der gentager sig på trods af medicinsk behandling.

KONKLUSIONER

Ældre patienter med vedvarende asymptomatisk atrieflimmer og risikofaktorer for emboli er kandidater til kontrol af ventrikelfrekvensen og kronisk indgift af antikoagulantia. Elektrisk kardioversion er stadig klart begrundet hos mange patienter. Patienter med episoder af tilbagevendende og refraktær paroxysmal atrieflimren er ideelle kandidater til kateterablation.