Er azithromycin det første valg af makrolid til behandling af erhvervet lungebetændelse i samfundet?
Abstract
Kombinationsbehandling med en β-lactam plus et makrolid kan forbedre resultatet for ældre patienter med erhvervet lungebetændelse i samfundet (CAP). Prognoser og mortalitetsrater for ældre patienter med CAP, der modtager ceftriaxon kombineret med et 3-dages forløb med azithromycin eller et 10-dages forløb med clarithromycin, blev sammenlignet i et åbent prospektivt studie. Af 896 patienter, der kunne vurderes, fik 220 clarithromycin og 383 fik azithromycin. Der var ingen signifikante forskelle mellem grupperne med hensyn til den sværhedsgradsscore, der blev defineret af undersøgelsesgruppen Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT); forekomsten af bakteriæmi var heller ikke signifikant forskellig. For patienter, der blev behandlet med azithromycin, var hospitalsopholdet imidlertid kortere (gennemsnit ± SD, 7,4 ± 5 vs. 9,4 ± 7 dage; P < .01), og dødeligheden var lavere (3,6 % vs. 7,2 %; P < .05) sammenlignet med dem, der blev behandlet med clarithromycin. Der kan være en forskel i resultatet for patienter med CAP afhængigt af det anvendte makrolid. Et kortere behandlingsforløb med azithromycin kan resultere i bedre compliance med behandlingen.
Samfundserhvervet lungebetændelse (CAP) er den mest almindelige infektionssygdom, der forårsager hospitalsindlæggelse og relateret dødelighed, især blandt ældre mennesker i udviklede lande . I nogle medicinske publikationer , er det blevet rapporteret, at resultatet for ældre patienter (alder,>65 år) med CAP kan forbedres, når et makrolid kombineres med et anden- eller tredjegenerations cefalosporin. Makrolidets succes kan skyldes en høj frekvens af atypiske patogener, der forårsager blandede pneumonier , men en iboende antiinflammatorisk virkning af disse antimikrobielle midler kan også være årsagen . Der blev observeret en gavnlig virkning, når patienter med lungesygdomme, der forårsager kronisk inflammation, såsom kronisk obstruktiv lungesygdom, panbronchiolitis og bronkiektase, blev behandlet med makrolider .
Erythromycin og clarithromycin er velkendte, meget anvendte makrolidantibiotika, for hvilke de vigtigste bivirkninger, afhængigt af administrationsvej, er irritation af fordøjelseskanalen og venerne . Azithromycin, et makrolid, der er godkendt til behandling af mild lungebetændelse, har de potentielle fordele af kortvarig indgift og bedre tolerabilitet sammenlignet med andre makrolider . Her gennemgår vi, om administrationen af clarithromycin eller azithromycin kan gøre en forskel med hensyn til opholdslængde (LOS) og dødelighed i en kohorte af ældre patienter med CAP, som fik diagnoser på et enkelt center.
Patienter og metoder
Setting. Hospital Clínic i Barcelona, Spanien, er et universitetstilknyttet sundhedscenter med 900 senge, der yder specialiseret medicinsk og kirurgisk behandling og er udstyret med intensivafdelinger (ICU’er) og postkirurgiske afdelinger.
Patientbeskrivelse. Denne undersøgelse fokuserer på patienter, der fik CAP diagnosticeret i perioden fra 1. januar 1997 til 31. januar 2000, og som blev behandlet med ceftriaxon plus azithromycin eller med clarithromycin. LOS blev beregnet for de patienter, der krævede hospitalsindlæggelse. Eksklusionskriterierne var følgende: indtagelsesvanskeligheder, forudgående modtagelse af antibiotikabehandling mod CAP i ⩾3 dage, udskrivning fra hospitalet eller død på dag 1 efter indlæggelsen og akut respirationssvigt, der krævede mekanisk ventilation.
Definition af begreber. Patienterne blev anset for at have CAP, hvis der blev set et nyt og vedvarende infiltrat på røntgenbilledet af brystet, og hvis ⩾3 af de andre 5 standardkriterier fra American Thoracic Society var til stede : (1) typiske kliniske fund, (2) leukocytose (leukocyttal,>10.000 celler/μL) eller leukopeni (leukocyttal, <4000 celler/μL), (3) purulent sputum (>20 granulocytter pr. low-power field), (4) feber (temperatur, >38°C), og (5) isolering af et typisk pneumoni patogen.
Klinisk status eller komorbiditet henviste til sygdomme eller behandlinger, der kan prædisponere patienterne for infektion, ændre forsvarsmekanismer eller forårsage funktionsnedsættelse. Laboratoriefund ved indlæggelse på hospitalet blev evalueret og scoret for at vurdere sværhedsgraden ved hjælp af forudsigelsesreglen fra kohorteundersøgelsen Observational Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) . Sværhedsgraden af CAP blev opdelt i 5 forskellige kategorier eller risikogrupper på grundlag af de vigtigste variabler, der blev identificeret i trin 1 i PORT-reglen, der er udviklet af Fine et al. Patienter med bakteriæmi blev identificeret for at vurdere, om fordelingen af positive bloddyrkningsresultater var afbalanceret i de to behandlingsgrupper.
Follow-up. Alle patienter blev indledningsvis tilset og evalueret på skadestuen, hvor de rutinemæssigt ikke opholdt sig længere end 24 timer. Patienterne blev indlagt eller udskrevet på grundlag af deres fysiske tilstand, røntgenbilleder og foreløbige resultater af laboratorieprøver . Patienterne blev observeret fra tidspunktet for diagnosticering af CAP, indtil konvalescenskontrollerne var afsluttet (4-6 uger efter udskrivelsen), eller indtil der indtraf hospitalsdød eller CAP-relateret død. Døden blev anset for at være relateret til CAP, hvis den indtraf før symptomernes eller tegnenes ophør eller inden for rekonvalescensperioden, hvis der ikke var nogen anden forklaring.
Studieopbygning. Undersøgelsen var åben, prospektiv og ikke-randomiseret. Fra januar 1997 blev alle patienter i alderen ⩾18 år, der havde fået diagnosticeret CAP på skadestuen på vores 900-sengs tertiær plejecenter med universitetstilknytning, underkastet en standardstudieprotokol og prospektivt undersøgt. I henhold til denne protokol får patienterne sekventielt intravenøst ceftriaxon og oralt amoxicillin-clavulanat med eller uden et makrolid. Patienter med CAP, for hvem et makrolid var indiceret, kan efter den behandlende læges skøn modtage clarithromycin eller azithromycin. Empirisk antipseudomonal behandling (cefepime-amikacin eller levofloxacin) blev iværksat for patienter, der havde modtaget et ⩾3-dages forløb med den behandling, der formodentlig var aktiv mod den almindelige luftvejsflora. Patienterne fik behandlingsforløb i 10-14 dage.
Den antibiotiske administrationsprocedure, i enten clarithromycin- eller azithromycin-gruppen, var 1000 mg ceftriaxon (efter en startdosis på 2000 mg) i 50 ml 0,9 % saltvand som intravenøs infusion over 15 min en gang om dagen. Efter mindst 72 timer kunne patienterne skiftes fra intravenøse til orale behandlingsformer, hvis de havde vist klinisk forbedring. Efter skiftet til oralt administreret behandling blev amoxicillin-clavulanat (875/125 mg) administreret 3 gange om dagen. Clarithromycin blev leveret som 500 mg sterilt pulver til rekonstituering i 10 mL sterilt vand og blev infunderet i 250 mL egnet fortyndingsmiddel over 60 min. to gange dagligt. Oral clarithromycin blev administreret som en tablet på 500 mg to gange dagligt i ⩾10 dage. Azithromycin blev leveret som en 500 mg tablet én gang om dagen og blev administreret i 3 dage. Orale behandlinger blev undersøgt under indlæggelsen, men blev selvadministreret efter udskrivelsen.
Mikrobiologiske metoder. Der blev udtaget et par blodprøver til dyrkning umiddelbart før påbegyndelse af antimikrobiel behandling fra både febrile og ikke-febrile patienter. Der blev rutinemæssigt udtaget prøver af sputum og pleuravæske, henholdsvis når patienten ekspektorerede, eller når radiografi afslørede tilgængelig pleuraeffusion. Der blev udtaget to blodprøver til serologisk undersøgelse parallelt ved indlæggelsen på hospitalet og inden for den fjerde til sjette uge af opfølgningen. Etiologien blev fastslået ved hjælp af blodkulturer eller repræsentative kulturer af respiratoriske prøver, serologiske test og urinantigenprøver, der var positive for Legionella pneumophila serogruppe 1. I løbet af de to år, undersøgelsen varede, blev blodkulturer og pleuravæskeprøver behandlet af et automatisk ikke-radiometrisk system. Invasive respiratoriske prøver blev altid behandlet for at opdage konventionelle, opportunistiske og Legionella-infektioner. Sputumprøver blev behandlet efter en procedure, der er fastlagt af Murray og Washington . Derfor blev kun Gram-farvede prøver med <10 epithelceller pr. højstyrkefelt (G4 og G5) dyrket. Isolater blev identificeret i overensstemmelse med standardteknikker. Den mikrobiologiske modtagelighed blev vurderet ved bestemmelse af MIC (ved mikrodilutionsmetoden) i overensstemmelse med NCCLS-metoderne.
Statistisk analyse. Kategoriske variabler blev sammenlignet ved hjælp af χ2-test eller Fisher’s exact-test, hvis det var nødvendigt; kontinuerlige variabler blev sammenlignet ved hjælp af Student’s t-test. Logistisk regressionsanalyse blev udført for at vurdere den uafhængige sammenhæng mellem clarithromycin- eller azithromycinbehandling og udfaldsvariablerne (LOS og mortalitet) efter kontrol for potentielle forvirrende variabler (alder, køn eller tilstedeværelse af bakteriæmi). LOS blev dikotomiseret ved en cutoff på 7 dage, fordi det var medianværdien for alle patienter. Alle beregninger blev udført med 2D- og LR-programmerne i BMDP-statistikpakken, version 7.0 (BMDP/DYNAMIC).
Resultater
I løbet af undersøgelsesperioden blev 1278 patienter behandlet for CAP i akutmodtagelsen. I alt 382 patienter (30 %), som ikke blev anset for at have alvorlig lungebetændelse (Fine risikoklasse 1 og 2), blev udskrevet fra skadestuen og blev behandlet ambulant; ingen af dem krævede senere indlæggelse på hospitalet på grund af forværring af CAP eller behandlingssvigt. I alt 896 patienter (70 %) blev indlagt på hospitalet. Alle havde en PORT-score på op til 70 point ved første vurdering (fin risikoklasse ⩾3).
I alt 683 (76 %) af 896 vurderbare patienter fik ceftriaxon plus et makrolid. Otteogtyve (12 %) af 683 patienter blev udelukket fra den endelige analyse på grund af indtagelsesvanskeligheder (5 patienter ), tidligere modtagelse af antimikrobiel behandling (18 patienter ), krav om mekanisk ventilation (10 patienter ) og død inden for de første 24 timer efter indlæggelsen (4 patienter ). De resterende 42 patienter (6,1 %) blev udelukket, fordi de havde modtaget et andet makrolid end clarithromycin eller azithromycin. Seks hundrede tre patienter blev undersøgt (67 % af de 896 evaluerede); 220 (36,5 %) af dem fik clarithromycin, og 383 (63,5 %) fik azithromycin (figur 1).
Prospektiv protokol for undersøgelse af samfundserhvervet lungebetændelse (CAP). Patienterne søgte behandling på en skadestue i perioden fra 31. januar 1997 til 31. januar 2000. *Patienter, der blev behandlet med erythromycin (Erythro.) med eller uden et antipseudomonalt middel (Antipsuedo.). Azithro., azithromycin; Clarithro., clarithromycin; PORT, Pneumonia Patient Outcomes Research Team.
Prospektiv protokol for undersøgelsen af samfundserhvervet lungebetændelse (CAP). Patienterne søgte behandling på en skadestue i perioden fra 31. januar 1997 til 31. januar 2000. *Patienter, der blev behandlet med erythromycin (Erythro.) med eller uden et antipseudomonalt middel (Antipsuedo.). Azithro., azithromycin; Clarithro., clarithromycin; PORT, Pneumonia Patient Outcomes Research Team.
Andelen af patienter i hver PORT- eller Fine-risikoklasse var ens for de to behandlingsgrupper (tabel 1). Ved sammenligning af de 2 behandlinger havde patienter, der blev behandlet med azithromycin, en gennemsnitlig LOS (±SD) på 7,32 ± 5 dage, mens patienter, der blev behandlet med clarithromycin, havde en gennemsnitlig LOS (±SD) på 9,4 ± 7 dage (P < .01). Med hensyn til dødelighed døde 14 (3,7 %) af 383 patienter, der fik azithromycin, og 16 (7,3 %) af 220 patienter, der fik clarithromycin (P < .05), selv om patienterne fra azithromycin-gruppen var ældre end patienterne fra clarithromycin-gruppen (gennemsnitsalder ± SD, 71,5 ± 17 år vs. 65,8 ± 19 år; P < .01). Tabel 2 viser sammenligningen af LOS og dødelighed mellem behandlingsgrupperne med hensyn til PORT-sværhedskategorier. Som nævnt ovenfor blev LOS beregnet for de patienter, der krævede hospitalsindlæggelse (dvs. patienter fra PORT-risikoklasse 3-5). For indlagte patienter, som ikke længere havde behov for indlæggelse på intensivafdelingen, var behandling med azithromycin plus ceftriaxon fortsat en signifikant prædiktor for et godt resultat (lavere dødelighed og kortere LOS) efter kontrol for alder, køn og PORT-risikoklasse (tabel 3).
Patientfordeling, i henhold til behandlingsgruppe og Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) sværhedsgradsscore.
Patientfordeling, i henhold til behandlingsgruppe og lungebetændelse Patient Outcomes Research Team (PORT) sværhedsgradsscore.
Sammenligning af opholdslængde (LOS) og dødelighed mellem behandlingsgrupper af ældre patienter med samfundserhvervet lungebetændelse, der fik azithromycin-ceftriaxon eller clarithromycin.
Sammenligning af opholdslængde (LOS) og dødelighed mellem behandlingsgrupper af ældre patienter med samfundserhvervet lungebetændelse, der modtager azithromycin-ceftriaxon eller clarithromycin.
Multivariat analyse af faktorer, der er forbundet med dødelighed og langvarigt hospitalsophold hos ældre patienter med samfundserhvervet lungebetændelse, der får azithromycin-ceftriaxon eller clarithromycin.
Multivariat analyse af faktorer, der er forbundet med dødelighed og langvarig hospitalsophold hos ældre patienter med samfundserhvervet lungebetændelse, der modtager azithromycin-ceftriaxon eller clarithromycin.
Der var 32 positive blodkulturer (14,5 %) blandt 220 patienter, der fik clarithromycin, og der var 41 positive blodkulturer (10,7 %) blandt 383 patienter, der fik azithromycin (P = 0,6). Andelen af tilfælde af bakteriæmi blandt patienter, der døde, var signifikant højere end i den samlede serie (P = .04), men der blev observeret en lignende fordeling mellem grupperne: 5 (36 %) ud af 14 i azithromycin-gruppen og 6 (38 %) ud af 16 i clarithromycin-gruppen (P = .7). Undersøgelse af sputumprøver havde hjulpet til at fastslå ætiologien for ∼65% af patienterne, men isolater med den sædvanlige koloniserende flora var almindelige i begge grupper (gennemsnit, 58,6%), selv efter dyrkning af kun egnede sputumpletter . Serologiske testresultater positive for ethvert “atypisk” agens eller respiratorisk virus steg 4 gange for den basale bestemmelse i 56 tilfælde (25%) fra clarithromycin-gruppen og i 115 tilfælde (30%) fra azithromycin-gruppen (P = .6). I 18 % af tilfældene blev der fundet blandede ætiologier, som var relateret til både positive serologiske testresultater og positive resultater af bloddyrkning eller respiratoriske prøver. Der blev ikke fundet nogen statistisk signifikant forskel i fordelingen af ætiologier, hverken pyogene eller atypiske mellem grupperne (tabel 4).
Etiologi af samfundserhvervet lungebetændelse hos ældre patienter, der modtager azithromycin-ceftriaxon eller clarithromycin.
Etiologi af samfundserhvervet lungebetændelse hos ældre patienter, der modtager azithromycin-ceftriaxon eller clarithromycin.
Diskussion
Denne rapport viser et anderledes resultat for mild CAP hos ældre patienter, når behandling med ceftriaxon kombineres med et 3-dages forløb med azithromycin og et 10-dages forløb med clarithromycin. Begge undersøgelsesgrupper havde sammenlignelige sværhedsgradsscorer og ætiologiske mønstre.
Specialister vil ofte inkludere et makrolid i behandlingen af mild og svær CAP . Det er dog fortsat kontroversielt, om et makrolid er nødvendigt . For at vurdere værdien af disse antibiotika er det vigtigt at kende sandsynligheden for en bakteriel-pyogen versus atypisk eller blandet infektion, men andre aspekter, såsom den antiinflammatoriske virkning af makrolider, bør tages i betragtning. Da det er problematisk at stille en ætiologisk diagnose af CAP hos ældre patienter, er valget af en bestemt antibiotikabehandling normalt empirisk. Effektiv håndtering af CAP kræver overvejelser om kliniske og praktiske antibiotikadoseringsspørgsmål og patientens compliance, modtagelighed og resistens hos mulige forårsagende patogener og det farmakokinetiske grundlag for behandling med makrolidantibiotika.
Der findes flere makrolidmidler til behandling af CAP. Med begrænsningerne omkring infektion og koloniseringsstatus af en organisme i tankerne, samt begrænsningen af undersøgelse af sputumprøver og serologisk testning, kunne det observeres, at de isolerede mulige patogener var modtagelige for azithromycin og clarithromycin, med den forventede undtagelse af L. pneumophila-isolater, som havde en bedre in vitro-modtagelighedsprofil for azithromycin . Den lave forekomst af L. pneumophila og “invasive patogener” (bakteriæmi), der blev påvist i begge behandlingsgrupper, gør den kliniske relevans af disse resultater tvivlsom. Undersøgelsens hovedformål var imidlertid at undersøge resultatet med hensyn til LOS og dødelighed i en indlagt population med CAP, for hvilken der normalt ville være et lille antal positive mikrobiologiske resultater til rådighed.
En vigtig bias i den foreliggende undersøgelse er den behandlende læges beslutning om at tildele makrolidbehandling. Der findes kun få data om nytten af makrolider i kombination med cefalosporiner eller andre β-lactamer hos ældre personer med CAP, og det er ikke klart, hvorfor andelen af patienter med bedre resultater, der modtog azithromycin, var højere i den foreliggende undersøgelse end i undersøgelser, der er rapporteret i litteraturen. Undersøgelsens åbne design gør selektionsbias mulig. Læger kan være tilbøjelige til at ordinere azithromycin til patienter med tilsyneladende god status oftere end til alvorligt syge patienter. De uventede foreløbige resultater vedrørende LOS og dødelighed mellem grupperne fik os til at gennemgå disse resultater. Først kontrollerede vi homogeniteten og sammenligneligheden af de 2 behandlingsarme (ceftriaxon-clarithromycin og ceftriaxon-azithromycin); vi antog også, at vi undervurderede sværhedsvariablerne ved præsentationen, eller at vi undervurderede tilstedeværelsen af kroniske underliggende sygdomme; alle patienter blev scoret i henhold til PORT-undersøgelsesgruppen. Da alle patienter blev evalueret, blev der fundet en lignende fordeling af sværhedsgradsscorerne i begge behandlingsgrupper.
Da vores undersøgelse tyder på, at resultatet for patienter med CAP, som ikke kræver indlæggelse på intensivafdelingen, kan afhænge af det makrolid, der er forbundet med cefalosporinet, skal der tages hensyn til nogle beviser, som følger. For det første er mortalitetsraten signifikant øget hos ældre patienter med mild eller svær CAP. Desuden kan den være forårsaget af en række forskellige patogener , der er ukendte og ikke kan skelnes fra hinanden på præsentationstidspunktet , hvilket gør empirisk kombineret behandling tilrådelig. Patienter med blandet lungebetændelse forårsaget af Streptococcus pneumoniae og Chlamydia pneumoniae, hos hvem antimikrobiel behandling kun var rettet mod S. pneumoniae, oplevede en signifikant længere forsinkelse i helbredelsen sammenlignet med patienter, der fik et makrolid yderligere .
For det andet er det muligt, at der eksisterer en antiinflammatorisk virkning ud over lægemidlets antimikrobielle profil, som kan påvirke det tidlige udfald af CAP, kan spille en rolle i bestemmelsen af LOS eller i sidste ende kan forårsage døden. Makrolider har vist sig at påvirke en række af de processer, der er involveret i inflammation, herunder neutrofilernes migration, det oxidative burst i fagocytter og produktionen af forskellige cytokiner, selv om de præcise mekanismer ikke er klare. Disse virkninger er blevet kædet sammen med makrolidernes evne til at ophobes i pattedyrceller, og i litteraturen findes der talrige eksempler . Vores observationer kan ikke give os mulighed for at drage yderligere konklusioner om den antiinflammatoriske virkning af azithromycin sammenlignet med clarithromycin, fordi undersøgelsen ikke var udformet på denne måde. Ikke desto mindre er det gunstige resultat, der blev observeret hos 383 patienter, der blev behandlet med azithromycin i kombination med ceftriaxon, opmuntrende nok til at antage, at det er et glimrende valg til behandling af patienter med mild CAP.
For det tredje trænger azithromycin godt ind i de nedre luftveje . De farmakokinetiske egenskaber ved azithromycin resulterer i mindre hyppig indgift og kortere behandlingsforløb sammenlignet med erythromycin- eller clarithromycinholdige regimer, hvilket giver mulighed for en kortere behandling . Compliance påvirkes ikke kun af behandlingens varighed, men også af den relativt enkle, daglige dosering af azithromycin. Et 3-dages behandlingsforløb omfatter den sædvanlige periode med hospitalsindlæggelse for patienter med CAP og sikrer overholdelse samt fuldførelse af den fulde dosis af azithromycin. Endvidere antages det, at tilslutningen til en clarithromycin-kur, som indgives to gange dagligt i næsten 10 dage, varierer, fordi patienter med CAP ofte udskrives på den femte dag af indlæggelsen (median 7 dages indlæggelse i vores serie), så patienterne afslutter clarithromycin-kuren som ambulante patienter. I modsætning hertil er det sandsynligt, at det 3-dages forløb med azithromycin vil blive afsluttet; i vores praksis er udskrivning af patienter før 72 timer en undtagelse (patienter, der blev udskrevet fra skadestuen, blev ikke inkluderet). Denne formodning ugyldiggør ikke vores hypotese om, at azithromycin er et bedre valg.
For det fjerde var gennemsnitsalderen for patienter behandlet med azithromycin overraskende højere end gennemsnitsalderen for patienter behandlet med clarithromycin (71,5 vs. 65,8 år; P < .01). Ifølge de offentliggjorte observationer af Fine et al. øger alder hos ældre mennesker alvorlighedsscoren, fordi det antages, at ældre patienter er mere tilbøjelige til at udvikle alvorlige komplikationer eller multiorgansvigt. Den foreliggende undersøgelse viser indirekte, at når der ikke er andre alvorlighedskriterier eller komorbiditeter involveret, er resultatet for ældre patienter med mild CAP gunstigt. Ikke desto mindre er helbredelsen forsinket blandt disse patienter, som den mediane LOS på 7 dage illustrerer.
Denne undersøgelse var ikke randomiseret eller blindet, men dens prospektive undersøgelsesprotokol giver en interessant tilgang til empiriske strategier, hvis største fordel er dens anvendelighed på ældre patienter med CAP . Selv om denne undersøgelse var randomiseret, illustrerer PORT score-evalueringen, at fordelingen af sværhedsgraden mellem grupperne var afbalanceret og sammenlignelig. Da data fra prospektive, randomiserede forsøg er den vigtigste informationskilde til evidensbaserede behandlingsanbefalinger, konkluderer vi, at de her præsenterede resultater bør bruges som springbræt til yderligere undersøgelser, fortrinsvis randomiserede samt suppleret med undersøgelse af cytokiner eller yderligere proinflammatoriske baserede bestemmelser (C-reaktivt protein, pro-calcitonin og interleukin). Sådanne undersøgelser bør med større præcision vurdere, om brugen af forskellige makrolider hos ældre patienter, der ikke er alvorligt syge, kan forbedre udfaldet af CAP og mindske eksponeringen for – og omkostningerne ved – antimikrobielle behandlinger.
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, m.fl.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
Jr
,
, m.fl.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, m.fl.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, m.fl.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
. ,
,
2nd ed.
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, m.fl.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, m.fl.
,
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, m.fl.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, m.fl.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)