Eraxis

KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Anidulafungin er et anti-svampemiddel.

Farmakokinetik

Generelle farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken for anidulafungin efter intravenøs (IV) indgift er blevet karakteriseret hos raske forsøgspersoner, specielle populationer og patienter. Systemiske eksponeringer af anidulafungin er dosisproportionelle og har lav variabilitet mellem forsøgspersoner (variationskoefficient <25%), som vist i tabel 4. Steady state blev opnået den første dag efter en loading dosis (to gange den daglige vedligeholdelsesdosis), og den estimerede plasmaakkumulationsfaktor ved steady state er ca. 2.

Tabel 4: Gennemsnitlige (%CV) farmakokinetiske parametre for anidulafungin ved steady state efter IV-administration af anidulafungin én gang dagligt i 10 dage hos raske voksne forsøgspersoner

PK-parameter*	Anidulafungin IV-doseringsregime (LD/MD, mg)†
	70/35‡,§ (N=6)	200/100 (N=10)	260/130§,¶ (N=10)
Cmax, ss	3.55 (13,2)	8,6 (16,2)	10,9 (11,7)
AUCss	42,3 (14,5)	111,8 (24,9)	168.9 (10,8)
	CL	0,84 (13,5)	0,94 (24,0)	0,78 (11,3)
	t½	43.2 (17,7)	52,0 (11,7)	50,3 (9,7)
Cmaxss = den maksimale koncentration ved steady state AUCss = arealet ved steady state under koncentration vs. tidskurve CL = clearance t ½= den terminale eliminationshalveringstid *Parametre blev opnået fra separate undersøgelser †LD/MD: Loading dose/maintenance dose once daily ‡Data blev indsamlet på dag 7 §Sikkerhed og effekt af disse doser er ikke fastlagt ¶See OVERDOSAGE

Clearance af anidulafungin er ca. 1 L/h, og anidulafungin har en terminal eliminationshalveringstid på 40â “50 timer.

Distribution

Farmakokinetikken for anidulafungin efter IV-administration er karakteriseret ved en kort distributionshalveringstid (0,5â “1 time) og et fordelingsvolumen på 30â “50 L, der svarer til det samlede kropsvæskevolumen. Anidulafungin er i vid udstrækning bundet (>99%) til humane plasmaproteiner.

Metabolisme

Hepatisk metabolisme af anidulafungin er ikke blevet observeret. Anidulafungin er ikke et klinisk relevant substrat, inducer eller inhibitor af cytokrom P450 (CYP450) isoenzymer. Det er usandsynligt, at anidulafungin vil have klinisk relevante virkninger på metabolismen af lægemidler, der metaboliseres af CYP450-isoenzymer.

Anidulafungin undergår en langsom kemisk nedbrydning ved fysiologisk temperatur og pH til et ringåbnet peptid, der mangler svampehæmmende aktivitet. Halveringstiden for in vitro-nedbrydning af anidulafungin under fysiologiske forhold er ca. 24 timer. In vivo omdannes det ringåbnede produkt efterfølgende til peptidiske nedbrydningsstoffer og elimineres.

Udskillelse

I en klinisk enkeltdosisundersøgelse blev radiomarkeret (14C) anidulafungin administreret til raske forsøgspersoner. Ca. 30% af den administrerede radioaktive dosis blev elimineret i afføringen i løbet af 9 dage, hvoraf mindre end 10% var intakt lægemiddel. Mindre end 1 % af den indgivne radioaktive dosis blev udskilt i urinen. Anidulafunginkoncentrationerne faldt under den nedre grænse for kvantificering 6 dage efter dosering. Der blev fundet ubetydelige mængder af radioaktivitet afledt af lægemidlet i blod, urin og fæces 8 uger efter dosering.

Specifikke populationer

Patienter med svampeinfektioner

Populationsfarmakokinetiske analyser fra fire kliniske forsøg, herunder 107 mandlige og 118 kvindelige patienter med svampeinfektioner, viste, at de farmakokinetiske parametre for anidulafungin ikke påvirkes af alder, race eller tilstedeværelsen af samtidig medicinering, som er kendte metaboliske substrater, inhibitorer eller induktorer.

Farmakokinetikken af anidulafungin hos patienter med svampeinfektioner svarer til den, der er observeret hos raske forsøgspersoner. De farmakokinetiske parametre for anidulafungin, der er estimeret ved hjælp af populationsfarmakokinetisk modellering efter IV-administration af en vedligeholdelsesdosis på 50 mg/dag eller 100 mg/dag (efter en loadingdosis), er præsenteret i tabel 5.

Tabel 5: Gennemsnitlige (%CV) farmakokinetiske parametre for anidulafungin i steady state efter IV-administration af anidulafungin til patienter med svampeinfektioner estimeret ved hjælp af populationsfarmakokinetisk modellering

PK-parameter*	Anidulafungin IV-doseringsregime (LD/MD, mg)†
	100/50	200/100
Cmax, ss	4.2 (22.4)	7.2 (23.3)
Cmin, ss	1.6 (42.1)	3.3 (41.8)
	AUCSS	55.2 (32,5)	110,3 (32,5)
CL	1,0 (33,5)
t½,β,‡	26,5 (28.5)
*Alle parametre blev estimeret ved populationsmodellering ved hjælp af en tokompartmentmodel med første ordens elimination; AUCss, Cmaxss og Cminss (steady state trugplasmakoncentration) blev estimeret ved hjælp af individuelle PK-parametre og infusionshastighed på 1 mg/min for at administrere anbefalede doser på 50 og 100 mg/dag. †LD/MD: loading dose/daglig vedligeholdelsesdosis ‡ t½β er den fremherskende eliminationshalveringstid, der karakteriserer størstedelen af koncentrations-½, β-tidsprofilen

Køn

Doseringsjusteringer er ikke nødvendige på baggrund af køn. Plasmakoncentrationerne af anidulafungin hos raske mænd og kvinder var ens. I multipledosis-patientundersøgelser var lægemiddelclearance lidt hurtigere (ca. 22 %) hos mænd.

Geriatrisk

Doseringsjusteringer er ikke påkrævet for geriatriske patienter. Den populationsfarmakokinetiske analyse viste, at medianclearance adskilte sig lidt mellem den ældre gruppe (patienter ≥65, median CL=1,07 L/h) og den ikke-aldrende gruppe (patienter <65, median CL=1,22 L/h), og intervallet for clearance var ens.

Race

Doseringsjusteringer er ikke påkrævet på baggrund af race. Anidulafungins farmakokinetik var ens blandt hvide, sorte, asiater og latinamerikanere.

HIV-status

Doseringsjusteringer er ikke påkrævet på baggrund af HIV-status, uanset samtidig anti-retroviral behandling.

Hepatisk insufficiens

Anidulafungin metaboliseres ikke hepatisk. Anidulafungins farmakokinetik blev undersøgt hos personer med Child-Pugh klasse A, B eller C leverinsufficiens. Anidulafunginkoncentrationerne var ikke forhøjet hos forsøgspersoner med nogen grad af leverinsufficiens. Selv om der blev observeret et lille fald i AUC hos patienter med Child-Pugh C leverinsufficiens, lå det inden for det interval af populationsestimater, der er noteret for raske forsøgspersoner .

Renalinsufficiens

Anidulafungin har en ubetydelig renal clearance. I en klinisk undersøgelse af forsøgspersoner med let, moderat, svær eller endestadiet (dialyseafhængig) nyreinsufficiens var anidulafungins farmakokinetik svarende til den, der blev observeret hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Anidulafungin kan ikke dialyseres og kan administreres uden hensyntagen til tidspunktet for hæmodialyse.

Pædiatrisk

Farmakokinetikken af anidulafungin efter daglige doser blev undersøgt hos immunsvækkede pædiatriske (2 til 11 år) og unge (12 til 17 år) patienter med neutropeni. Den stationære tilstand blev opnået den første dag efter indgivelse af loading-dosis (to gange vedligeholdelsesdosis), og Cmax og AUCss steg dosisproportionelt. Koncentrationer og eksponeringer efter administration af vedligeholdelsesdoser på 0,75 og 1,5 mg/kg/dag i denne population svarede til dem, der blev observeret hos voksne efter vedligeholdelsesdoser på henholdsvis 50 og 100 mg/dag (som vist i tabel 6).

Tabel 6: Gennemsnitlige (%CV) farmakokinetiske parametre for anidulafungin i stationær tilstand efter IV-administration af anidulafungin én gang dagligt hos pædiatriske forsøgspersoner

PK-parameter*	Anidulafungin IV-doseringsregime (LD/MD, mg/kg)†
	1.5/0.75		3.0/1.5
Aldersgruppe ‡	2-11 år (N = 6)	12-17 år (N = 6)	2-11 år (N = 6)	12-17 år (N = 6)
Cmax, ss	3.32 (50.0)	4.35 (22.5)	7.57 (34.2)	6.88 (24.3)
	AUCss	41.1 (38.4)	56.2 (27.8)	96.1 (39.5)	102.9 (28.2)
*Data blev indsamlet på dag 5 †LD/MD: belastningsdosis/daglig vedligeholdelsesdosis ‡Sikkerhed og effektivitet er ikke blevet fastlagt hos pædiatriske patienter ≤16 år

Medikamentinteraktioner

In vitro-undersøgelser viste, at anidulafungin ikke metaboliseres af humant cytokrom P450 eller af isolerede humane hepatocytter, og hæmmer ikke signifikant aktiviteterne af humane CYP-isoformer (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A) i klinisk relevante koncentrationer. Der blev ikke observeret klinisk relevante lægemiddel-interaktioner med lægemidler, der sandsynligvis vil blive administreret sammen med anidulafungin.

Cyclosporin (CYP3A4-substrat)

I et studie, hvor 12 raske voksne forsøgspersoner fik 100 mg/dag vedligeholdelsesdosis af anidulafungin efter en 200 mg loadingdosis (på dag 1 til 8) og i kombination med 1.25 mg/kg oral cyclosporin to gange dagligt (på dag 5 til 8), blev steady state C af anidulafungin ikke ændret signifikant af cyclosporin; steady state AUC af anidulafungin blev øget med 22 %. En separat in vitro-undersøgelse viste, at anidulafungin ikke har nogen effekt på metabolismen af cyclosporin .

Voriconazol (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4-hæmmer og -substrat)

I en undersøgelse, hvor 17 raske forsøgspersoner fik 100 mg/dag vedligeholdelsesdosis af anidulafungin efter en 200 mg loadingdosis, 200 mg to gange dagligt oralt voriconazol (efter to 400 mg loadingdoser) og begge i kombination, blev steady state Cmax og AUC af anidulafungin og voriconazol ikke ændret signifikant ved samtidig indgift .

Tacrolimus (CYP3A4-substrat)

I en undersøgelse, hvor 35 raske forsøgspersoner modtog en enkelt oral dosis på 5 mg tacrolimus (på dag 1), 100 mg/dag vedligeholdelsesdosis af anidulafungin efter en 200 mg ladedosis (på dag 4 til 12) og begge i kombination (på dag 13), blev steady state Cmax og AUC af anidulafungin og tacrolimus ikke ændret signifikant ved samtidig administration .

Rifampin (potent CYP450-inducer)

Farmakokinetikken af anidulafungin blev undersøgt hos 27 patienter, der fik anidulafungin og rifampin i fællesskab. Den populationsfarmakokinetiske analyse viste, at sammenlignet med data fra patienter, der ikke fik rifampin, blev farmakokinetikken af anidulafungin ikke ændret signifikant ved samtidig indgift af rifampin.

Amphotericin B liposom Til injektion

Farmakokinetikken af anidulafungin blev undersøgt hos 27 patienter, der fik samtidig indgift af liposomalt amphotericin B. Den populationsfarmakokinetiske analyse viste, at sammenlignet med data fra patienter, der ikke fik amphotericin B, blev farmakokinetikken af anidulafungin ikke ændret signifikant ved samtidig indgift af amphotericin B .

Mikrobiologi

Virkningsmekanisme

Anidulafungin er et halvsyntetisk echinocandin med svampedræbende aktivitet. Anidulafungin hæmmer glucansyntase, et enzym, der findes i svampeceller, men ikke i pattedyrceller. Dette resulterer i en hæmning af dannelsen af 1,3-β-D-glucan, en væsentlig komponent i svampens cellevæg.

Resistens

Echinocandinresistens skyldes punktmutationer i generne (FKS1 og FKS2), der koder for underenheder i glucansyntase-enzymkomplekset. Der er rapporteret om Candida-isolater med nedsat modtagelighed over for anidulafungin, hvilket tyder på et potentiale for udvikling af lægemiddelresistens. Den kliniske betydning af denne observation er ikke fuldt ud forstået.

Antimikrobiel aktivitet

Anidulafungin har vist sig at være aktivt mod de fleste isolater af følgende mikroorganismer både in vitro og i kliniske infektioner:

Candida albicans
Candida glabrata
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

De følgende in vitro-data er tilgængelige, men deres kliniske betydning er ukendt. Mindst 90 % af følgende svampe udviser en in vitro minimumsinhibitorisk koncentration (MIC), der er mindre end eller lig med det modtagelige brudpunkt for anidulafungin mod isolater af følgende

Candida-arter. Imidlertid er effektiviteten af anidulafungin til behandling af kliniske infektioner forårsaget af disse svampe ikke blevet fastlagt i tilstrækkelige og velkontrollerede kliniske forsøg:
Candida guilliermondii
Candida krusei

Susceptibilitetstest

For specifikke oplysninger vedrørende fortolkningskriterier for modtagelighedstest og tilhørende testmetoder og kvalitetskontrolstandarder, der er anerkendt af FDA for dette lægemiddel, se venligst:
Candida guilliermondii
Candida krusei

Susceptibilitetstest

.

Dyretoksikologi og/eller -farmakologi

I 3 måneders undersøgelser blev der observeret levertoksicitet, herunder hepatocellulær nekrose i enkeltceller, hepatocellulær hypertrofi og øget levervægt hos aber og rotter ved doser svarende til 5-6 gange den menneskelige eksponering. For begge arter blev der stadig konstateret hepatocellulær hypertrofi en måned efter endt dosering.

Kliniske undersøgelser

Kandidæmi og andre candidainfektioner (intraabdominal absces og peritonitis)

Sikkerheden og virkningen af ERAXIS blev evalueret i et fase 3, randomiseret, dobbeltblindet studie af patienter med candidæmi og/eller andre former for invasiv candidiasis. Patienterne blev randomiseret til at modtage en gang dagligt IV ERAXIS (200 mg loading dosis efterfulgt af 100 mg vedligeholdelsesdosis) eller IV fluconazol (800 mg loading dosis efterfulgt af 400 mg vedligeholdelsesdosis). Patienterne blev stratificeret efter APACHE II-score (≤20 og >20) og tilstedeværelse eller fravær af neutropeni. Patienter med Candida endokarditis, osteomyelitis eller meningitis eller patienter med infektion forårsaget af C. krusei blev udelukket fra undersøgelsen. Behandlingen blev administreret i mindst 14 og højst 42 dage. Patienter i begge studiearme fik lov til at skifte til oral fluconazol efter mindst 10 dages intravenøs behandling, forudsat at de kunne tåle oral medicin, var afebril i mindst 24 timer, og de sidste blodkulturer var negative for Candida-arter.

Patienter, der modtog mindst én dosis af studiemedicin, og som havde en positiv kultur for Candida-arter fra et normalt sterilt sted før indtræden i studiet (modificeret intent-to-treat-population), blev inkluderet i analysen af det globale respons ved afslutningen af den intravenøse behandling. Et vellykket globalt respons krævede klinisk helbredelse eller forbedring (signifikant, men ufuldstændig afskaffelse af tegn og symptomer på Candida-infektionen og ingen yderligere svampedræbende behandling) og dokumenteret eller formodet mikrobiologisk udryddelse. Patienter med et ubestemt resultat blev analyseret som fejlslagne i denne population.

To hundrede og 56 patienter i intent-to-treat-populationen (ITT-populationen) blev randomiseret og modtog mindst én dosis af studiemedicin. Blandt de ERAXIS-behandlede patienter var aldersintervallet 16-89 år, kønsfordelingen var 50 % mænd og 50 % kvinder, og racefordelingen var 71 % hvide, 20 % sorte/afroamerikanere, 7 % latinamerikanere og 2 % andre racer. Den mediane varighed af IV-behandling var 14 og 11 dage i henholdsvis ERAXIS- og fluconazol-armene. For dem, der fik oral fluconazol, var medianvarigheden af oral behandling 7 dage i ERAXIS-armen og 5 dage i fluconazol-armen.

Patienternes disponering er præsenteret i tabel 7.

Tabel 7: Patientdisposition og årsager til afbrydelse i undersøgelsen af Candidæmi og andre Candida-infektioner

	ERAXIS n (%)	Fluconazol n (%)
Behandlede patienter	131	125
Patienter, der gennemfører undersøgelsen gennem 6 ugers opfølgning-op	94 (72)	80 (64)
Afbrydelser af studiemedicinering
Total patienter, der afbryder deres behandling med studiemedicinering	34 (26)	48 (38)
Afbrudt på grund af bivirkninger	12 (9)	21 (17)
Afbrudt på grund af manglende effekt	11 (8)	16 (13)

To hundrede og fyrredive-fem patienter (127 ERAXIS, 118 fluconazol) opfyldte kriterierne for inklusion i MITT-populationen. Af disse havde 219 patienter (116 ERAXIS, 103 fluconazol) kun candidæmi. Risikofaktorer for candidæmi blandt patienter i begge behandlingsarme i denne undersøgelse var: tilstedeværelse af et centralt venekateter (78 %), modtagelse af bredspektrede antibiotika (69 %), nylig operation (42 %), nylig hyperalimentation (25 %) og underliggende malignitet (22 %). Den hyppigste art, der blev isoleret ved baseline, var C. albicans (62 %), efterfulgt af C. glabrata (20 %), C. parapsilosis (12 %) og C. tropicalis (11 %). Flertallet (97 %) af patienterne var ikke-neutropeniske (ANC >500), og 81 % havde APACHE II-scoringer mindre end eller lig med 20.

Globale succesrater hos patienter med candidæmi og andre Candida-infektioner er opsummeret i tabel 8.

Tabel 8: Effektanalyse: Global succes hos patienter med Candidæmi og andre Candida-infektioner (MITT-population)

Tidspunkt	ERAXIS (N=127) n (%)	Fluconazol (N=118) n (%)	Behandlingsforskel*, % (95 % C.I.)
End of IV Therapy	96 (75.6)	71 (60.2)	15.4 (3.9, 27.0)
	End of All Therapy†	94 (74.0)	67 (56.8)	17,2 (2,9, 31,6)‡
2 ugers opfølgning	82 (64,6)	58 (49.2)	15.4 (0.4, 30.4)‡
	6 ugers opfølgning	71 (55.9)	52 (44.1)	11,8 (-3,4, 27,0)‡
*Beregnet som ERAXIS minus fluconazol †33 patienter i hver undersøgelsesarm (26 % ERAXIS- og 29 % fluconazol-behandlede) skiftede til oral fluconazol efter afslutningen af IV-behandling. ‡98,3 % konfidensintervaller, justeret post hoc for flere sammenligninger af sekundære tidspunkter

Tabel 9 viser det globale respons efter patienter med candidæmi eller flere steder med Candida-infektion og mortalitetsdata for MITT-populationen.

Tabel 9: Globalt respons og dødelighed ved candidæmi og andre Candida-infektioner

	ERAXIS	Fluconazol	Difference mellem grupperne * (95 % CI)
Antal. af MITT-patienter	127	118
Global succes (MITT) ved afslutning af IV-behandling
Kandidæmi	88/116 (75,9%)	63/103 (61,2%)	14,7 (2,5, 26.9)
Neutropen	½	2/4	–
Nej neutropen	87/114 (76,3 %)	61/99 (61.6%)	–
Flere steder
Peritonealvæske/ intraabdominal abscess	4/6	5/6	–
Blod/ peritoneum (intra-abdominal abscess)	2/2	0/2	–
Blod /bile	–	1/1	–
Blod/nyre	–	1/1	–	–
Pancreas	–	0/3	–
Pelvic abscess	–	1/2	–
Pleuralvæske	1/1	–	–	–
Blod/ pleuravæske	0/1	–	–	–
Blod/biopsi af læsion i venstre lår	1/1	–	–
Totalt	8/11 (72.7%)	8/15 (53,3%)	–
Dødelighed
Dødelighed i undersøgelsen som helhed	29/127 (22.8 %)	37/118 (31,4 %)	–
Mortalitet under studiens behandling	10/127 (7,9 %)	17/118 (14.4%)	–
Dødelighed tilskrevet Candida	2/127 (1,6%)	5/118 (4.2%)	–
* Beregnet som ERAXIS minus fluconazol

Esofageal Candidiasis

ERAXIS blev evalueret i et dobbeltblindet, dobbeltdummy, randomiseret fase 3-studie. Tre hundrede patienter fik ERAXIS (100 mg loading dosis IV på dag 1 efterfulgt af 50 mg/dag IV) og 301 fik oral fluconazol (200 mg loading dosis på dag 1 efterfulgt af 100 mg/dag). Behandlingens varighed var 7 dage efter symptomopløsning i mindst 14 og højst 21 dage.

Af de 442 patienter med kulturbekræftet esofageal candidiasis havde de fleste patienter (91 %) C. albicans isoleret ved baseline.

Behandlingsgrupperne var ens med hensyn til demografiske og andre baselinekarakteristika. Hos de ERAXIS-behandlede patienter var aldersgruppen 16-69 år, kønsfordelingen var 42 % mænd og 58 % kvinder, og racefordelingen var 15 % hvide, 49 % sorte/afroamerikanere, 15 % asiater, 0,3 % latinamerikanere og 21 % andre racer.

I denne undersøgelse blev 237 (84,6 %) af 280 testede patienter testet HIV-positive. I begge grupper var mediantiden til symptomopløsning 5 dage, og medianvarigheden af behandlingen var 14 dage.

Effektiviteten blev vurderet ud fra endoskopisk resultat ved behandlingens afslutning (EOT). Patienterne blev betragtet som klinisk evaluerbare, hvis de modtog mindst 10 dages behandling, havde en EOT-vurdering med et andet klinisk resultat end “ubestemt”, havde en endoskopi ved EOT og ikke havde nogen protokolbrud før EOT-besøget, der kunne påvirke en vurdering af effekten.

En endoskopisk succes, defineret som helbredelse (endoskopisk grad på 0 på en 4-punkts sværhedsskala) eller forbedring (fald på en eller flere grader fra baseline), blev set hos 225/231 (97,4 %) ERAXIS-behandlede patienter og 233/236 (98,7 %) fluconazol-behandlede patienter (Tabel 10). De fleste af disse patienter var endoskopiske helbredelser (grad=0). To uger efter afsluttet behandling havde ERAXIS-gruppen signifikant flere endoskopisk dokumenterede tilbagefald end fluconazolgruppen, henholdsvis 120/225 (53,3 %) vs. 45/233 (19,3 %) (Tabel 10) (Tabel 10).

Tabel 10: Endoskopieresultater hos patienter med esophageal candidiasis (klinisk evaluerbar population)

Endoskopisk respons ved behandlingens ophør
Svar		ERAXIS N=231	Fluconazol N=236	Behandlingsforskel*	95% CI
Endoskopisk succes, n (%)		225 (97.4)	233 (98,7)	-1,3 %	-3,8 %, 1,2 %
	Helbredelse	204 (88.3)	221 (93,6)
	Forbedring	21 (9.1)	12 (5.1)
Svigt, n (%)		6 (2.6)	3 (1.3)
Endoskopiske tilbagefaldsrater ved opfølgning, 2 uger efter behandlingen
		ERAXIS	Fluconazol	Behandlingsforskel*	95% CI
Endoskopisk tilbagefald, n/N (%)		120/225 (53.3%)	45/233 (19.3%)	34.0%	25.8%, 42.3%
* Beregnet som ERAXIS minus fluconazol

Klinisk succes (helbredelse eller forbedring af kliniske symptomer, herunder odynofagi/dysphagi og retrosternale smerter) optrådte hos 229/231 (99.1%) af de ERAXIS-behandlede patienter og 235/236 (99,6%) af de fluconazol-behandlede patienter ved behandlingens afslutning. For patienter med C. albicans indtraf mikrobiologisk succes hos 142/162 (87,7 %) af den ERAXIS-behandlede gruppe og 157/166 (94,6 %) af den fluconazol-behandlede gruppe ved behandlingens afslutning. For patienter med andre Candida-arter end C. albicans var der succes hos 10/12 (83,3 %) af den ERAXIS-behandlede gruppe og 14/16 (87,5 %) af den fluconazol-behandlede gruppe.