Fire ugers androstenedionetilskud mindsker behandlingsresponset hos midaldrende mænd | British Journal of Sports Medicine

DISCUSSION

I overensstemmelse med de fleste undersøgelser,6,9-12 steg serum androstenedione-koncentrationerne signifikant i løbet af de 180 minutter efter indtagelse af 200 mg androstenedione. Et interessant resultat fra vores undersøgelse er, at det farmakokinetiske forsøg på dag 0 gav et større AUC-respons end betingelserne på dag 28 og placebo. Specifikt efter 28 dages tilskud var det farmakokinetiske respons (AUC) 60 % lavere end på dag 0 og ikke længere signifikant større end med placebo (p = 0,1). Androstenedionkoncentrationerne på tidspunkt 0 var imidlertid omkring tre gange højere under dag 28- end dag 0- (p = 0,07) og placebo- (p = 0,08) betingelser. Denne stigning i androstenedionkoncentrationen ved baseline (tidspunkt 0) var også i overensstemmelse med andre undersøgelser7,8,10,11 , hvor der blev anvendt doser på 200 og 300 mg/dag. King et al,10 rapporterede imidlertid et fald i androstenedionkoncentrationerne på baseline efter 12 ugers tilskud sammenlignet med fem uger. I vores undersøgelse tyder stigningen i androstenedionkoncentrationen på tidspunkt 0 kombineret med det signifikante fald i det farmakokinetiske respons efter 28 dages tilskud på fysiologiske kompensationsmekanismer i forbindelse med kronisk indgift af androstenedion. Potentielle kilder til kompensation omfatter ændringer i absorption, androgenproduktion, receptorantal, konvertering og clearancehastighed, hvilket er blevet vist med testosteron.2,18,19

Hvis faldet i AUC for androstenedion primært var en funktion af øget clearance, ville man forvente en større clearancehastighed for integreret AUC efter 28 dages tilskud. Clearancehastigheden på dag 28 (24,9 liter/h) var imidlertid ikke signifikant forskellig fra clearancehastigheden på dag 0 (26,1 liter/h). Hvis en større andel af androstenedion i dag 28-tilstanden blev omdannet til andre hormoner, ville man desuden forvente øgede koncentrationer af testosteron og østradiol.

Men selv om nogle undersøgelser rapporterede om omdannelse af androstenedion til total9,11 og frit8,9 testosteron efter indgivelse af 200-300 mg/dag androstenedion, gjorde andre det ikke.6,10,11 Det er vanskeligt at fortolke disse resultater på grund af forskelle i forsøgspersonernes alder, længden af tilskuddet, dosis, doseringsmønster, typen af respons målt (akut sammenlignet med kroniske ændringer) og den specifikke metode, der anvendes til at vurdere akutte responser (AUC sammenlignet med ændring på forskellige tidspunkter). Disse undersøgelser tyder på, at kortvarig (0-7 dage) tilskud med 200-300 mg/dag androstenedion kan give akutte stigninger i AUC for total og frit testosteron hos yngre mænd,9,11 men ikke når de analyseres som ændringer på tværs af tidspunkter.6,9 Kun en enkelt undersøgelse rapporterede en kronisk stigning i koncentrationen af frit testosteron efter fire ugers tilskud8 hos yngre mænd. Med hensyn til midaldrende mænd er det vist, at 200-300 mg/dag androstenedion administreret i 4-8 uger midlertidigt forhøjer niveauerne af frit og/eller totalt testosteron.7,8 Broeder et al,7 rapporterede dog, at koncentrationerne af totalt og frit testosteron vendte tilbage til baseline efter 12 ugers tilskud. Ingen andre undersøgelser har undersøgt det akutte respons på tilskud hos ældre mænd.

Vores undersøgelse anvendte integreret AUC til at vurdere det akutte respons på tilskud, fordi det giver en bedre vurdering af et hormons udseende, metabolisme og clearance af et hormon i modsætning til individuelle tidspunkter eller samlet AUC. Vi fandt en lille (p = 0,23) stigning i AUC for total testosteron i dag 0-tilstand, som var 143% og 148% større end i henholdsvis placebo- og dag 28-forsøgene. I et lignende mønster som for androstenedion faldt det farmakokinetiske respons for total testosteron i dag 28-tilstanden med 60 % sammenlignet med dag 0-tilstanden. De stærke korrelationer mellem androstenedion og samlet testosteron er i overensstemmelse med dette resultat. Desuden var tid 0-værdierne for samlet testosteron ikke signifikant forhøjet efter fire ugers tilskud. Det kan være en integreret funktion af flere metaboliske reguleringsområder, at indtagelse af androstenedion ikke giver en betydelig stigning i koncentrationerne af total testosteron. Disse områder omfatter øget clearancehastighed for testosteron,2,3,18 fald i sekretionen af luteiniserende hormon,7 og omdannelse til andre hormoner såsom østradiol.5,20

Det er blevet anslået, at omkring 50 % af østradiol, der kommer ind i blodet de novo, produceres ved aromatisering af testosteron.21 Derfor kunne selv små stigninger i testosteron tænkes at øge østradiolkoncentrationerne, især hos mænd. Undersøgelser, der anvendte 100-300 mg/dag tilskud af androstenedion, rapporterede signifikante stigninger i fastekoncentrationer og AUC-koncentrationer for østron og østradiol.7,8,10-12 Resultaterne af vores undersøgelse var imidlertid ikke i overensstemmelse med disse resultater, da der ikke blev fundet signifikante forskelle for AUC- eller tid 0-koncentrationer af østradiol mellem nogen af betingelserne. Det faktum, at den gennemsnitlige østradiolkoncentration på tidspunkt 0 for placebo var lidt lavere end de to andre betingelser, bidrog til de større integrerede AUC-værdier for placebobetingelsen. Undersøgelse af individuelle østradiolresponser viste varierende responsmønstre for AUC. En anden faktor, der kan have begrænset følsomheden af østradiolmålingerne, var analysemetoden, da den laveste påviselige østradiolkoncentration er 73,4 pmol/l med kemiluminescensimmunoassayet. Desuden havde fire af de otte forsøgspersoner i vores undersøgelse østradiolkoncentrationer under 73,4 pmol/l (73,4-183,6 pmol/l betragtes som normalområdet)20 , og tre viste værdier over 183,6 pmol/l på et eller flere tidspunkter i løbet af de 180 minutters prøvetagningsperioder.

Ud over ændringer i hormonkoncentrationer kan androgenadministration ændre koncentrationen af SHBG, det primære transportprotein for testosteron, dihydrotestosteron og i mindre grad østradiol.5 Fysiologiske ændringer i koncentrationen af SHBG kan ændre clearancehastigheden og dermed mængden af frit (ikke-protein) versus proteinbundet steroid.22 Plasma SHBG-koncentrationer er følsomme over for ændringer i det cirkulerende androgen/oøstrogen-forhold og har vist sig at stige med østrogen og falde med androgenadministration.23-25 I vores undersøgelse fandt vi, at akut indtagelse af androstenedion nedsatte SHBG AUC på dag 0 og dag 28 af androstenedionetilskud med henholdsvis 58 % og 50 % sammenlignet med placebo; ingen af disse ændringer var dog signifikante. I overensstemmelse med vores resultater rapporterede Wallace et al26 og Broeder et al7 ikke om nogen signifikante ændringer i SHBG-koncentrationen. Tværtimod rapporterede Leder et al11 et signifikant fald i de gennemsnitlige daglige baseline SHBG-koncentrationer efter syv dages tilskud med både 100 og 300 mg/dag. Den fysiologiske betydning af ændringer i SHBG-koncentrationerne ved tilskud er uklar. Undersøgelser tyder på, at ikke-proteinbundet testosteron kan underrepræsenterer den biologisk aktive del i plasma.27 Endvidere rapporterede Brown et al.8 , at tilskud kan ændre koncentrationen af dihydrotestosteron, som kan have en højere bindingsaffinitet for SHBG end testosteron.28 I vores undersøgelse korrelerede plasma SHBG AUC ikke signifikant med AUC for androgener som androstenedion, total testosteron og DHEAS, hvilket tyder på, at ændringer i SHBG ikke kan forklares på baggrund af effekten af disse androgener.

Et interessant fund i vores undersøgelse var en ændring i hormonkoncentrationer opstrøms for androstenedion og testosteron. DHEAS-koncentrationerne steg med 84 % på tidspunkt 0 efter 28 dages tilskud med androstenedion (p = 0,09). Dette mønster er i overensstemmelse med dem, der blev observeret af Broeder et al.7 Som det blev set for androstenedion og samlet testosteron, viste AUC-svaret for DHEAS også en tendens til at falde med samme andel (58 %) som observeret for androstenedion og samlet testosteron efter 28 dages tilskud. Disse ændringer i forholdet mellem AUC for androstenedion og DHEAS-svarene fra dag 0 til dag 28 var signifikant korreleret (r = 0,86; p = 0,003). Desuden tyder de stærke korrelationer mellem AUC for samlet testosteron og DHEAS samt androstenedion og DHEAS på, at ændringer i disse hormoner hænger sammen.

Det meste (90 %) af det cirkulerende DHEAS udskilles af binyrerne og omdannes derefter til mere potente androgener.20 Da dehydroepiandrosteron (DHEA) og DHEAS produceres opstrøms for androstenedion, kan ændringer i DHEAS-koncentrationer være relateret til ændringer i binyrernes sekretion, metabolisme eller udskillelse og/eller enzymaktivitet. Tilsætning af androstenedion såvel som testosteron til vævspræparater fra humane testikler har vist sig at hæmme Δ5,3β-hydroxysteroiddehydrogenaseaktiviteten for dehydroepiandrosteron.29 Hæmning ville have en tendens til at reducere omdannelsen af DHEA til androstenedion og dermed øge serumkoncentrationerne af DHEA. Da DHEA let og reversibelt omdannes til dets sulfatkonjugat20 , forventes det også, at DHEAS-koncentrationerne vil stige. I overensstemmelse med dette fund udviser patienter med Δ5,3β-hydroxysteroiddehydrogenasemangel forhøjede plasmakoncentrationer af DHEAS.20

Med hensyn til effekten af androstenedionetilskud på lipidprofilen blev der ikke konstateret nogen ændringer under vores undersøgelse. Der blev dog konstateret en reduktion på 13 % i HDL-kolesterol (p = 0,21) i vores forsøg. På trods af bemærkningen om, at dette ikke var “statistisk” signifikant, er der rapporteret lignende reduktioner i HDL-kolesterol i andre undersøgelser, hvor der blev givet 200-300 mg/dag.7,8,10 Det doseringsmønster (en dosis på 200 mg/dag v to doser på 100 mg), der blev anvendt i denne undersøgelse, er muligvis ikke tilstrækkeligt til at frembringe signifikante ændringer i HDL-kolesterol med kun 28 dages tilskud. Desuden var den statistiske styrke (0,23) for denne analyse lav, hvilket øger sandsynligheden for en type II-fejl. Lipidprofilen var et sekundært resultatmål, mens de hormonelle reaktioner på tilskuddet var det primære resultatmål. Fremtidige undersøgelser, der anvender lignende forskningsdesigns, bør således tage højde for dette.

Sidst bekræfter vores undersøgelse androstenedione androstenedione’s undersøgelser7,10,26 ved at vise, at androstenedione ikke påvirker de antropometriske indekser. Disse omfatter procentvis kropsfedt, kropsmasse og talje/hofteforhold. Det ser heller ikke ud til at ændre hvilehjertefrekvens, blodtryk eller humørtilstand. To forsøgspersoner rapporterede dog en stigning i humørsvingninger og aggression/hostilitet, og en anden forsøgsperson rapporterede en stigning i hårvækst efter fire ugers androstenedionetilskud. Ellers var der ingen personlige rapporter om andre ændringer, der typisk er forbundet med steroidadministration, såsom akne eller sexlyst for hverken androstenedione- eller placeboforsøgene.

Androgen/prohormontilskud har ikke vist sig at forbedre præstationen, ændre kropssammensætningen gunstigt eller påvirke forskellige parametre, der er forbundet med et godt helbred, positivt hos yngre eller midaldrende mænd.6-8,10-12,26 Desuden er potentialet for ændringer i endogene hormonkoncentrationer, herunder forhøjede koncentrationer af svagere androgener opstrøms androstenedion, et problem, da den langsigtede effekt hos tidligere raske mænd er ukendt. Det er interessant, at det farmakokinetiske respons på androstenedionetilskud aftager efter kun 28 dages tilskud. Endelig giver denne undersøgelse heller ikke noget bevis for, at tilskud med 200 mg androstenedion pr. dag vil forhøje testosteronkoncentrationen betydeligt. Denne undersøgelse giver anledning til yderligere bekymring for, at androstenedionetilskud kan føre til ændringer i den hormonelle profil, der mindsker de akutte virkninger af tilskuddet og forhøjer baselinekoncentrationerne af hormoner opstrøms for testosteron.