Forebyggelse og håndtering af transfusionsinduceret alloimmunisering: aktuelle perspektiver

BY admin
|

Røde blodlegemer

Alloimmunisering som følge af kontakt med ikke-autogene antigener vedrører kun et mindretal af patienterne,1 og når det sker, afhænger det af forskellige faktorer.2,3 Antigensystemer på røde blodlegemer (RBC) er således meget vigtige systemer: Ud over kulhydrat AB0-systemet og dets naturligt forekommende immunoglobulin M-antistoffer (AB0-isoagglutininer) findes der flere hundrede RBC-antigener, hovedsagelig proteinantigener.4 Det mest immunogene RBC-proteinantigen er Rhesus-D, som fører til et immunrespons hos op til 70 % af Rhesus-D-negative personer. I tilfælde af graviditet kan det forårsage hæmolyse hos fosteret og dermed i værste fald fosterdød.4 Efter fødslen kan maternelle antistoffer også forårsage hæmolytisk sygdom hos den nyfødte (HDN). Dette sker, hvis en Rhesus-D-negativ kvinde bærer et Rhesus-D-positivt foster og har allerede eksisterende antistoffer, som er udviklet under en tidligere graviditet eller efter transfusion af Rhesus-D-positive RBC’er. Symptomerne varierer fra milde (f.eks. anæmi) til alvorlige (f.eks. hydrops fetalis og dødfødsel). I 1969 blev der i Det Forenede Kongerige indført anvendelse af anti-D-immunoglobulin efter fødslen for at forebygge denne komplikation.5 På nuværende tidspunkt består forebyggelsen af HDN af to intramuskulære anvendelser af anti-Rhesus-D-immunoglobulin i den 28. svangerskabsuge, undertiden efterfulgt af endnu en anvendelse i den 34. svangerskabsuge. Hvis en kvinde føder en Rhesus-positiv nyfødt, har hun brug for endnu en anvendelse af anti-D.5 Forskellige lande anbefaler forskellige doser af anti-D, der varierer fra 500-1 500 IE pr. anvendelse. Efter indførelsen af immunprofylakse faldt sensibiliseringsrisikoen fra 10 % til 0,1 %-2 %.6

Andre Rhesus-antigener samt Kidd-, Duffy-, MNS- og Kell-antigener kan også være klinisk vigtige, selv om deres immunogenicitet er meget mindre end Rhesus-D’s immunogenicitet (fra 0.03%-10%).7,8 Med den eneste undtagelse af Anti-N kan alle alloantistoffer mod disse antigener forårsage hæmolyse, når patienten har en anden kontakt med det fremmede antigen. På de fleste transfusionsafdelinger kan alle disse vigtige antistoffer påvises ved prætransfusionsscreening af modtagerens blod ved hjælp af et RBC-panel med mindst tre celler. For at specificere et bestemt antistof anvendes paneler med flere celler. Under normale omstændigheder udføres kompatibilitetstest for alle patienter ved at teste modtagerens blod mod et screeningscellepanel (antistofscreening) og mod de røde blodlegemer i blodkomponenter til transfusion (cross-match-test). Hvis et antistof er blevet specificeret, skal der tages hensyn til det tilsvarende antigen, når der vælges passende RBC-komponenter til transfusion. Tidlig påvisning af nyligt dannede antistoffer afhænger af nødvendigheden af tidlig genundersøgelse for patienter, der gentagne gange har brug for RBC-transfusioner. Ellers kan nogle alloantistoffer falde under detektionsgrænsen, hvis undersøgelsen sker efter en længere periode.

Alves et al opdagede, at alloimmuniseringsrisikoen ikke afhænger af patienternes køn, mens Santos et al påpegede en højere alloimmuniseringsrate for kvinder.9,10 Ved at undersøge litteraturen fandt Verduin et al ud af, at kun kvinder med seglcellesygdom udvikler flere RBC-antistoffer end mænd, mens begge køn har den samme risiko ved thalassæmi.11 På baggrund af disse data så forfatterne ingen grund til en kønsforskel i transfusionspolitikken.11 Alves et al fandt ikke en sammenhæng mellem alloimmuniseringsrisiko, alder og blodtype i AB0-systemet;10 dog er udvikling af et alloantistof mere sandsynligt, når en patient allerede har et eksisterende antistof.1 Desuden er der en højere risiko for alloimmunisering, når der foretages flere transfusioner.10 Dette er et stort problem for behandlingen af patienter, der er afhængige af periodisk tilbagevendende transfusioner af RBC’er, som f.eks. patienter med seglcellesygdom. I denne gruppe er den gennemsnitlige alloimmuniseringsrate ca. 25 %.4

Det er kendt, at i denne patientgruppe forekommer alloimmunisering mod antigenerne D, C, c, E, e og Kell hyppigt.12 En mulighed for at mindske alloimmuniseringsrisikoen efter RBC-transfusion er at matche disse antigener også. Chou et al. fandt imidlertid for nylig, at matchede transfusioner for D, C, E og K ikke reducerede Rhesus alloimmunisering, når der primært blev anvendt blod fra sorte donorer.12 Patienter, der allerede har dannet RBC alloantistoffer, har større risiko for at udvikle hæmolytiske transfusionsreaktioner, fordi det nogle gange er bemærkelsesværdigt vanskeligt at identificere et andet, tredje eller fjerde alloantistof. Fremtidige strategier til forebyggelse af alloimmunisering i denne patientgruppe kan omfatte cytokinblokade eller anvendelse af immuncelle-depleterende midler.13 Generelt bør der træffes forskellige forholdsregler for at undgå alloimmunisering: Patientens blodgruppe bør bestemmes så præcist som muligt, især for modtagere med allerede eksisterende alloantistoffer. Før hver transfusion bør der udføres en screeningstest for alloantistoffer. Modtagerne må ikke få RBC’er, der bar et antigen, som patienten allerede har dannet alloantistoffer imod, selv om der kun er tale om et svagt alloantistof. Desuden er det yderst vigtigt at undersøge patientens transfusionsanamnese, især når der er tale om polytransfusionerede patienter.

Humane trombocytantigener

På overfladen af trombocytter (PLT) findes der forskellige antigensystemer. For den kliniske medicin er polymorfe strukturer, der er placeret på PLT’ernes membran, de såkaldte humane PLT-antigener (HPA’er), vigtige14 . Indtil nu har man kendt 33 forskellige PLT-antigener,15 hvoraf tolv er grupperet i de bialleliske systemer HPA-1, HPA-2, HPA-3, HPA-4, HPA-5 og HPA-15.16 HPA’er repræsenterer enkelt-amino-syrepolymorfismer og er immunogene og kan derfor fremkalde et immunrespons under graviditet og efter transfusion.4

I graviditeten er immunresponset baseret på moderens og fostrets HPA-forskelle. Maternelle alloantistoffer kan krydse placenta og forårsage neonatal alloimmun trombocytopeni (NAIT). Disse antistoffer angriber føtale PLT’er og er ansvarlige for deres kortere overlevelse og en associeret blødningstendens før og efter fødslen.17 Hovedårsagen til NAIT og posttransfusionspurpura blandt hvide er en inkompatibilitet i HPA-1-systemet, mens inkompatibiliteten blandt asiatiske befolkninger hovedsageligt findes i HPA-4-systemet.15,18 Det er vist, at der kan påvises et antistof hos 10,6 % af de HPA-1a-negative mødre, som bærer et HPA-1a-positivt foster.17 Mulige antenatale behandlinger er injektion af intravenøst immunglobulin for at hæmme anti-HPA-immunoglobulin G, sammen med eller uden steroider og intrauterine PLT-transfusioner.19 PLT-donorkoncentrater skal vaskes og dermed plasmareduceres for at undgå volumenoverbelastning af fosteret.19 Desuden anbefalede Kjeldsen-Kragh et al et screeningsprogram for at identificere immuniserede HPA-1a-negative gravide og fremme kejsersnit for disse kvinder som en måde at føde 2-4 uger før termin på.17

Efter transfusion eller transplantation kan HPA alloantistoffer forårsage posttransfusionspurpura, PLT-transfusionsrefraktærhed, passiv alloimmun trombocytopeni eller transplantationsassocieret alloimmun trombocytopeni.14,20 I disse situationer bliver patienterne immuniserede, hvis de udsættes for donorceller, der bærer et bestemt HPA, som modtagerens PLT’er ikke bærer. Det er kendt, at 8 % af modtagerne af PLT-transfusioner udvikler påviselige antistoffer mod PLT-antigener efter transfusionen.4 Når disse antistoffer fører til en PLT-refraktærhed, og hvis denne refraktærhed er alvorlig, er fremtidige PLT-transfusioner muligvis ikke nyttige for patienter med trombocytopeni.4 For at undgå disse komplikationer er det nødvendigt at undgå kontakt med fremmede antigener.4 Teoretisk set bør der foretages antigenmatchning mellem donor og modtager ved PLT-transfusioner. Indtil nu har der dog ikke eksisteret nogen særlige screeningsprogrammer. Kun allerede immuniserede patienter transfunderes med matchede PLT’er fra udvalgte donorer, fordi det er kendt, at frekvensen af HPA varierer mellem forskellige befolkningsgrupper og etniske grupper, da der er gennemført mange undersøgelser om forekomsten af HPA.14,21 Viden om HPA-genfrekvensen i forskellige befolkningsgrupper kan være nyttig for at undgå alloimmunisering og de risici, der er forbundet hermed. Måske bør det overvejes, om PLT-transfusion kun bør udføres i samme etniske gruppe, og om der bør udvikles et screeningsprogram for kvinder i forbindelse med prænatal pleje under hensyntagen til etnisk gruppe. I fremtiden vil nye serologiske teknikker og molekylære typiseringsstrategier forhåbentlig kunne rapportere om hidtil ukendte HPA’er og dermed give bedre behandlings- og påvisningsmuligheder for alloimmuniserede patienter.15

Humane leukocytantigener

Antigener fra det humane leukocytantigen (HLA)-system udtrykkes på hvide blodlegemer (WBC’er) såvel som på PLT’er. Alloimmunisering i dette system kan føre til PLT-refraktærhed, til en lavere overlevelsesrate og til en nedsat in vivo-funktion af transfunderede PLT’er.22 Hovedparten af HLA-antistoffer er 80-90 % rettet mod HLA-klasse 1-antigener.22 HLA-klasse 1-antigener benævnes A- og B-antigener.22

Andre årsager til PLT-refraktærhed er alloimmunisering mod HPA, alloimmunisering mod HLA og HPA sammen og autoimmune årsager.22 80 % af de vigtigste årsager er dog ikke-immune faktorer såsom dissemineret intravaskulær koagulation, blødning, sepsis eller feber.22 Et immunrespons mod HLA fremkaldes ved kontakt med fremmede antigener; f.eks. ved føtal-maternal blodtransfusion under graviditet, ved transplantation eller ved transfusion af blodkomponenter indeholdende WBC’er.22 Hvorfor HLA alloimmunisering opstår, er ikke helt forstået. Disse processers fiasko eller succes afhænger af det transfunderede produkt og modtagerens immunstatus.22

Kirurgiske patienter kan udvikle HLA-antistoffer efter RBC-transfusioner.22,23 I disse undersøgelser modtog patienterne RBC’er, der var WBC-reduceret ved filtrering eller buffy coat depletion. Begge metoder er forholdsregler til at forhindre alloimmunisering mod HLA.23 Filtrering er dog langt mere effektiv til at reducere WBC’er end buffy coat-depletion.23 Ved RBC-transfusion er det vigtigt, hvor længe RBC-komponenten opbevares før transfusionen. Mens friske donerede RBC’er synes at inducere HLA alloimmunisering, synes RBC’er opbevaret i mindst 15 dage at inducere immuntolerance mod fremmede HLA-antigener.23,24 Mincheff fandt, at 15 dages opbevaring fører til en fuldstændig opløsning af granulocytter.24 Opbevaring i proteinfri medier i 5-7 dage resulterer i funktionel forringelse af donor-T-celler.24

Der findes forskellige måder at reducere HLA alloimmunisering på. Den vigtigste praksis er reduktion eller inaktivering af WBC’er, der kontaminerer cellulære blodkomponenter. Dette kan opnås ved filtrering eller ultraviolet B-stråling.25 Undersøgelsen Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets viste fordelene ved leukocyttereduktion, hvorefter 19 lande i 2008 gennemførte leukoreduktion af cellulære blodkomponenter.22,25 Van de Watering et al fandt imidlertid, at to tredjedele af de patienter, der havde immunoglobulin G-antistoffer mod HLA-klasse 1 i deres blod før transfusionen, udviklede yderligere antistoffer. Patienter, der havde immunglobulin M- eller andre antistoffer, der ikke var rettet mod HLA-klasse 1, betød, at dette problem ikke opstod.23 Desuden kunne forfatterne ikke understøtte den udbredte opfattelse, at alloimmunisering kunne forhindres ved at reducere WBC.23

En yderligere metode til yderligere at minimere sandsynligheden for HLA alloimmunisering er at anvende PLT indsamlet fra enkeltdonorer i stedet for puljede PLT-koncentrater.22 Denne procedure anbefales dog ikke generelt.22

Når der er udviklet PLT-refraktærhed, befinder patienter med knoglemarvssvigt og et PLT-tal på 10.000/μL sig i en livstruende situation.26 I denne situation kan patientens immunsystem moduleres ved administration af højdosis immunoglobuliner for at bremse PLT-sekestrering i det reticuloendotheliale system.26 På produktsiden er der mulighed for at anvende HLA-matchede produkter.22 Dette kan gøres ved at søge efter donorer, der bærer de samme HLA-A- og HLA-B-antigener som PLT-modtagerne. En alternativ strategi er at angive PLT-modtagerens HLA-antistoffer og søge efter donorer, der ikke bærer et tilsvarende HLA-antigen. Sidstnævnte strategi er i stand til at identificere meget bedre egnede donorer end førstnævnte.27,28 Alt i alt kræver HLA-matching en stor typebestemt donorpulje og undertiden samarbejde mellem forskellige bloddonationstjenester.22

Humane neutrofile antigener

Det næste system, som er vigtigt inden for transfusionsmedicin, er systemet med de humane neutrofile antigener (HNA’er). De er polymorfe strukturer, der er placeret i neutrofilernes membran.29 Indtil nu er fem HNA-systemer (HNA-1-HNA-5) blevet karakteriseret.30,31 I HNA-1-systemet er tre antigener (HNA-1a, HNA-1b og HNA-1c) blevet beskrevet. De er placeret på Fc-γ-receptor IIIb-glykoproteinet.32 HNA-2-HNA-5 er bialleliske systemer. Det er velkendt, at HNA-antistoffer kan fremkalde transfusionsreaktioner og autoimmun neutropeni.33 Autoimmun neutropeni er en konsekvens af, at autoantistoffer i patienternes blod er rettet mod patienternes egne neutrofiler, hvilket oftest forekommer i barndommen.33

Transfusionsreaktioner er forårsaget af HNA-specifikke alloantistoffer. En af de alvorligste bivirkninger efter transfusion af blodkomponenter er den transfusionsrelaterede akutte lungeskade (TRALI). Den er forårsaget af HLA-antistoffer eller HNA-antistoffer i plasmaet fra forskellige blodkomponenter, men også af transfunderede biologisk aktive lipider, andre opløselige faktorer eller transfunderet leukoagglutininin.34 Oftest er frisk frosset plasma eller PLT-koncentrater involveret i TRALI-tilfælde. TRALI kan dog også være forårsaget af små mængder restplasma i RBC-koncentrater, oftest af anti-HNA-3.35 Det kliniske billede af TRALI er defineret som et nonkardiogent lungeødem.34 Associerede symptomer er feber, dyspnø, hypotension eller hypertension og hoste.34 Den reelle incidens af TRALI er vanskelig at vurdere, fordi symptomerne ofte blev sat på patientens volumenoverbelastning ved givne transfusioner.34 Desuden ses TRALI næsten udelukkende hos alvorligt syge patienter, som kan have mange andre årsager til akut respirationssvigt. For at forebygge denne komplikation har nogle blodcentre stoppet indsamling af plasma fra kvindelige donorer eller i det mindste udelukket kvindelige donorer med en graviditetshistorie.36 HNA-antistoffer kan også føre til febrile transfusionsreaktioner, refraktær over for granulocyttransfusion og neutropeni efter stamcelletransplantation.37 De kan desuden være ansvarlige for neonatal neutropeni som følge af moderens antistoffer mod føtale antigener.37,38 Sandsynligheden for at udvikle dette sjældne immunrespons afhænger bl.a. af moderens og barnets HNA. Hyppigheder af HNA-antigener i forskellige etniske grupper er blevet undersøgt, og der er vist betydelige forskelle.29,39

Summarum

Alloimmunisering inden for transfusionsmedicin er en velkendt komplikation, der opstår, når modtagerens immunsystem reagerer på donorens antigener.22 Alloimmuniseringsproblemer varierer, afhængigt af de forskellige involverede antigener og rækker fra HDN, hæmolyse, NAIT og PLT-refraktærhed over TRALI til autoimmun neutropeni. Metoderne til at reducere dette medicinske problem findes både hos modtagerne og hos donor/produktet. I praksis transfunderes RBC’er generelt kompatible i AB0-systemet. Matchning i antigensystemerne D, C, c, E, e og Kell er også nyttig.12 For at undgå alloimmunisering i andre antigensystemer, især når der allerede er sket alloimmunisering, er antigenmatchning (f.eks. HLA-, HPA- og HNA-matchning) almindeligt accepteret. Desuden er en bredt accepteret, og i nogle lande implementeret, måde at undgå alloimmunisering på produktsiden den universelle prælagringsleukoreduktion af cellulære blodkomponenter.22,23 På patientens side består forebyggelse af alloimmunisering i at påvirke immunsystemet på flere måder.13,19,26 Da blodantigener er forskellige i forskellige etniske grupper, kan en fremtidig måde at reducere immunisering være at transfusionere i de samme etniske grupper.21,40

Oplysning

Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter i forbindelse med dette arbejde.

Zimring JC, Stowell SR, Johnsen JM, Hendrickson JE. Virkninger af genetiske, epigenetiske og miljømæssige faktorer på alloimmunisering mod transfunderede antigener: Nuværende paradigmer og fremtidige overvejelser. Transfus Clin Biol. 2012;19(3):125-131.

Zalpuri S, Middelburg RA, Schonewille H, et al. Intensive røde blodlegemertransfusioner og risiko for alloimmunisering. Transfusion. 2014;54(2):278-284.

Bauer MP, Wiersum-Osselton J, Schipperus M, Vandenbroucke JP, Briët E. Kliniske prædiktorer for alloimmunisering efter transfusion af røde blodlegemer. Transfusion. 2007;47(11):2066-2071.

Zimring JC, Welniak L, Semple JW, Ness PM, Slichter SJ, Spitalnik SL; NHLBI Alloimmunization Working Group. Aktuelle problemer og fremtidige retningslinjer for transfusionsinduceret alloimmunisering: resumé af en NHLBI-arbejdsgruppe. Transfusion. 2011;51(2):435-441.

Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Rhesus D-profylakse,Anvendelse af anti-D-immunoglobulin til (Grøn-top 22); 27. april 2011. Tilgængelig fra: http://www.rcog.org.uk/womens-health/clinical-guidance/use-anti-d-immunoglobulin-rh-prophylaxis-green-top-22. Tilgået den 27. april 2011.

Lee BK, Ploner A, Zhang Z, Gryfelt G, Wikman A, Reilly M. Constructing a population-based research database from routine maternal screening records: a resource for studying alloimmunization in pregnant women. PLoS ONE. 2011;6(11):e27619.

Giblett ER. En kritik af den teoretiske fare ved inter vs. intra-race transfusion. Transfusion. 1961;1(4):233-238.

Tormey CA, Stack G. Immunogenicity of blood group antigens: a mathematical model corrected for antibody evanescence with exclusion of naturally occurring and pregnancy-related antibodies. Blood. 2009;114(19):4279-4282.

Alves VM, Martins PRJ, Soares S, et al. Alloimmuniseringsscreening efter transfusion af røde blodlegemer i en prospektiv undersøgelse. Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(3):206-211.

Santos FW, Magalhaes SM, Mota RM, Pitombeira MH. Posttransfusion rød alloimmunisering hos patienter med akutte lidelser og medicinske nødsituationer. Rev Bras Hematol Hemother. 2007;29(4):369-372.

Verduin EP, Brand A, Schonewille H. Er kvindeligt køn en risikofaktor for alloimmunisering af røde blodlegemer efter transfusion? En systematisk gennemgang. Transfus Med Rev. 2012;26(4):342-353, 353.e1-353.e5.

Chou ST, Jackson T, Vege S, Smith-Whitley K, Friedman DF, Westhoff CM. Høj prævalens af alloimmunisering af røde blodlegemer ved seglcellesygdom på trods af transfusion fra Rh-matchede minoritetsdonorer. Blood. 2013;122(6):1062-1071.

Yazdanbakhsh K, Ware RE, Noizat-Pirenne F. Red blood cell alloimmunization in sickle cell disease: pathophysiology, risk factors, and transfusion management. Blood. 2012;120(3):528-537.

De La Vega Elena CD, Nogués N, Fernández Montoya A, et al. Human platelet-specifikke antigener hyppigheder i den argentinske befolkning. Transfus Med. 2008;18(2):83-90.

Curtis BR, McFarland JG. Menneskelige trombocytantigener – 2013. Vox Sang. 2014;106(2):93-102.

Metcalfe P, Watkins NA, Ouwehand WH, et al. Nomenklatur for humane trombocytantigener. Vox Sang. 2003;85(3):240-245.

Kjeldsen-Kragh J, Killie MK, Tomter G, et al. Et screenings- og interventionsprogram med henblik på at reducere dødelighed og alvorlig morbiditet i forbindelse med alvorlig neonatal alloimmun trombocytopeni. Blood. 2007;110(3):833-839.

Seo DH, Park SS, Kim DW, Furihata K, Ueno I, Han KS. Genfrekvenser af otte humane trombocytspecifikke antigener hos koreanere. Transfus Med. 1998;8(2):129-132.

Ringwald J, Schroth M, Faschingbauer F, et al. Intrauterin brug af hyperkoncentrerede trombocytkoncentrater opsamlet med Trima Accel i et tilfælde af neonatal alloimmun trombocytopeni. Transfusion. 2007;47(8):1488-1493.

Brouk H, Halle L, Bertrand G, Neche FZ, Ouelaa H, Kaplan C. Human platelet antigen allelfrekvenser i forskellige algeriske befolkninger. Tissue Antigens. 2010;75(6):673-678.

Hauck-Dlimi B, Hammon K, Eckstein R, et al. Human platelet antigen-genotyper hos tyrkiske og kaukasiske bloddonorer i Tyskland. Tissue Antigens. 2012;80(3):214-218.

Pavenski K, Freedman J, Semple JW. HLA alloimmunisering mod blodpladetransfusioner: patofysiologi, betydning, forebyggelse og håndtering. Tissue Antigens. 2012;79(4):237-245.

van de Watering L, Hermans J, Witvliet M, Versteegh M, Brand A. HLA- og RBC-immunisering efter filtreret og buffy coat-depleteret blodtransfusion ved hjertekirurgi: et randomiseret kontrolleret forsøg. Transfusion. 2003;43(6):765-771.

Mincheff M. Ændringer i donorleukocytter under opbevaring af blod. Implikationer for immunmodulation efter transfusion og transfusionsassocieret GVHD. Vox Sang. 1998;74(S2)(Suppl 2):189-200.

The Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets Study Group. Leukocyttereduktion og ultraviolet B-stråling af trombocytter for at forebygge alloimmunisering og refraktærbarhed over for trombocyttransfusioner. N Engl J Med. 1997;337(26):1861-1869.

Zeigler ZR, Shadduck RK, Rosenfeld CS, et al. Højdosis intravenøst gammaglobulin forbedrer respons på enkeltdonorplader hos patienter, der er refraktære over for trombocyttransfusion. Blood. 1987;70(5):1433-1436.

Zimmermann R, Wittmann G, Zingsem J, Blasczyk R, Weisbach V, Eckstein R. Antibodies to private and public HLA class I epitopes in platelet recipients. Transfusion. 1999;39(7):772-780.

Petz LD, Garratty G, Calhoun L, et al. Selecting donors of platelets for refractory patients on the basis of HLA antibody specificity. Transfusion. 2000;40(12):1446-1456.

de La Vega Elena CD, Nogués N, Fernández Montoya A, Oyonarte S, Solis E, Muñiz-Díaz E. HNA-1a, HNA-1b og HNA-1c genfrekvenser i Argentinere. Tissue Antigens. 2008;71(5):475-477.

Xia W, Bayat B, Sachs U, et al. Frekvenserne af humane neutrofile alloantigener i den kinesiske Han-befolkning i Guangzhou. Transfusion. 2011;51(6):1271-1277.

Bux J. Human neutrophil alloantigener. Vox Sang. 2008;94(4):277-285.

Chu C-C, Lee H-L, Chu TW, Lin M. The use of genotyping to predict the phenotypes of human platelet antigens 1 through 5 and of neutrophil antigens in Taiwan. Transfusion. 2001;41(12):1553-1558.

Bux J, Behrens G, Jaeger G, Welte K. Diagnostik og klinisk forløb af autoimmun neutropeni i spædbarnsalderen: analyse af 240 tilfælde. Blood. 1998;91(1):181-186.

Looney MR, Gropper MA, Matthay MA. Transfusionsrelateret akut lungeskade: en gennemgang. Chest. 2004;126(1):249-258.

Reil A, Wesche J, Greinacher A, Bux J. Geno- og fænotypebestemmelse og immunogenicitet af HNA-3. Transfusion. 2011;51(1):18-24.

Mejía Domínguez AM. Riesgo transfusional del uso de plasma femenino/masculino. Análisis y debate. . Gac Med Mex. 2013;149(1):89-93. Spansk.

Norcia AMMI, Sugano EYK, Chiba AK, et al. Human neutrophil alloantigen-1a, -1b, -2, -2, -3a og -4a frekvenser i brasilianere. Tissue Antigens. 2009;74(5):404-407.

Fromont P, Prié N, Simon P, et al. Granulocyt-antistofscreening: evaluering af et perlebaseret assay i sammenligning med klassiske metoder. Transfusion. 2010;50(12):2643-2648.

Hauck B, Philipp A, Eckstein R, et al. Humane neutrofile alloantigen genotypefrekvenser blandt bloddonorer med tyrkisk og tysk afstamning. Tissue Antigens. 2011;78(6):416-420.