Frontiers in Molecular Neuroscience

ATN kan opdeles i tre underkerner: anterodorsale (AD), anteroventrale (AV) og anteromediale kerner (AM: Figur 1). Forskelle i deres konnektivitet er blevet knyttet til specifikke funktionelle sondringer mellem dem (Aggleton et al., 2010). For en fremragende beskrivelse af den anatomiske konnektivitet af ATN på tværs af arter, se Bubb et al. (2017). I modsætning hertil er anatomiske og funktionelle distinktioner af LD ikke så veldefinerede, men der er nogle beviser for en dorsolateral-ventromedial opdeling (Thompson og Robertson, 1987). Den kendte neuroanatomiske konnektivitet indikerer, at LD giver vigtige visuelle input til det udvidede hippocampale system og entorhinal cortex.

Det dorsale aspekt af LD og AD foreslås at udgøre en del af et lateralt hovedretningskredsløb sammen med postsubiculum, lateral MB og RSC (Taube, 2007). Dette kredsløb er karakteriseret ved celler, der fortrinsvis fyrer, når dyrenes hoved er orienteret i en bestemt retning, hvilket fungerer lidt som et kompas. Nylige beviser tyder på, at hovedretningsceller i både LD og AD kodede separat rotternes kurs- og bevægelsesretninger (Enkhjargal et al., 2014). Hovedretningsceller i LD er blevet rapporteret til at adskille sig fra dem i AD, idet de er stærkt afhængige af visuelle signaler, mens hovedretningsceller i AD kan danne stærkt retningsbestemt affyring efter den første eksponering for et miljø og kan opretholdes i fravær af visuelle signaler (Mizumori og Williams, 1993; Goodridge et al., 1998). Disse forskelle er sandsynligvis genereret af forskelle i deres respektive input (figur 1). Den funktionelle implikation af disse forskelle er endnu ikke klar, selv om begge typer information klart er nødvendige for effektiv navigation.

I modsætning til LD og AD foreslås AV og AM at udgøre en del af et thetakredsløb med den mediale MB, præfrontal cortex (PFC), RSC og hippocampal formation (Vann og Aggleton, 2004; Jankowski et al., 2013). Theta-rytmer (3-8 Hz hos mennesker, men 4-12 Hz hos gnavere) inden for dette kredsløb menes at synkronisere distalt beliggende populationer af neuroner og skabe en ramme for den interstrukturelle kommunikation, der er nødvendig for komplekse kognitive funktioner, såsom hukommelsesbehandling (Buzsáki, 2002, 2005; Kirk og Mackay, 2003; Rutishauser et al., 2010; Colgin, 2011). AV og AM indeholder også nogle hovedretningsceller og AM nogle gitterlignende celler, hvilket tyder på, at de kan være vigtige konvergenspunkter mellem flere informationsstrømme, der filtreres og videregives til cortex (Aggleton et al., 2010; Tsanov et al., 2011a,b,c; Jankowski et al., 2015).

Væsentlige forskelle mellem LD, AV, AD og AM observeres også i mønstret af kortikale forbindelser, som de modtager (figur 1). Dette gælder især for AM, som er forbundet med mange områder af PFC, herunder medial PFC og anterior cingulate cortex (ACg; Hoover og Vertes, 2007; Xiao et al., 2009; Jankowski et al., 2013). Der findes yderligere forskelle i deres respektive forbindelser med RSC. AD og AV er overvejende forbundet med granulær RSC, som hovedsageligt er involveret i navigationsbehandling, mens AM overvejende er forbundet med dysgranulær RSC, som hovedsageligt er involveret i visuel behandling (van Groen og Wyss, 1990, 1992, 1995, 2003; van Groen et al., 1999; Shibata, 1998). LD har gensidige forbindelser med både granulær og dysgranulær RSC (Sripanidkulchai og Wyss, 1986; Shibata, 1998, 2000). Endvidere har RSC-afferenter til AD, AV og AM oprindelse i lag VI, hvilket tyder på, at RSC modulerer, hvordan ATN kommunikerer med andre strukturer, mens LD modtager både lag V (driver) og VI (modulator) input. LD har også gensidige projektioner med Brodmann-område 18b i den visuelle cortex, hvorimod AM kun projicerer til den visuelle cortex (Thompson og Robertson, 1987; van Groen og Wyss, 1992; Shibata og Naito, 2005). Endelig deler kun LD og AV gensidige forbindelser med sekundær motorisk cortex, men alle fire thalamiske kerner projicerer til entorhinal cortex (Shibata og Naito, 2005).

Summary of the Established Principles

Thalamus sidder på en vigtig grænseflade mellem cortex og dens mange input. Hver del af cortex modtager et thalamisk input, og med få undtagelser, dvs. det olfaktoriske input, er thalamus den eneste leverandør af sensorisk og subkortikal information til cortex (Sherman, 2017). Tidlige undersøgelser af trans-thalamiske sensoriske relæer foreslog næsten en til en replikation af det primære opstigende afferente signal i thalamus. Disse resultater førte til den nu fasttømrede opfattelse af thalamus som en passiv relæ af information til cortex (Sherman, 2017). I dette synspunkt ville eventuelle kognitivt relevante transformationer af opstigende sensoriske eller subkortikale oplysninger først finde sted, når de passerede gennem thalamus og nåede højere ordensbehandlingssteder i cortex (Halassa, 2018). I deres grundlæggende artikel udfordrede Sherman og Guillery (1996) dette forenklede syn på thalamusfunktion og foreslog i stedet, at thalamus indeholder mindst to typer kerner; “første” ordre kerner af sensorisk eller subkortikal information som tidligere foreslået, og også “højere” ordre kerner, der påvirker kortikal aktivitet ved at støtte “overførsel” af information fra et område af cortex til et andet. Sherman og Guillery (1996), der citerer en stor mængde anatomiske og fysiologiske beviser om den visuelle vej, der dannes af den laterale geniculære kerne, viste, at selv i kerner af første orden er thalamus’ rolle meget dynamisk med evnen til at modulere den information, den videregiver til cortex.

First Order Nuclei

“First” order thalamic nuclei er de kerner, der modtager primære opstigende afferenter eller “driver”-input fra perifere sensoriske eller subkortikale regioner (Sherman og Guillery, 1996). Et eksempel er det retinale input til den laterale geniculære kerne i thalamus, som “videresendes” til den visuelle cortex. Kerner af første orden modtager også særskilte fine “modulator”-afferenter fra lag VI i cortex (Sherman og Guillery, 1996; Sherman, 2016). Denne modulering er generelt forbundet med den hæmmende GABA-bane, der passerer gennem den thalamiske retikulære kerne (TRN). Modulatorindgange udgør en del af et gensidigt kredsløb, hvilket betyder, at de kortikale afferenter fra lag VI projicerer til den samme thalamiske region, der innerverer de kortikale neuroner fra lag VI (Sherman, 2016). “Driver”-indgangene giver det vigtigste funktionelle input til de thalamiske relæceller, og de “modulatoriske” kortiko-retikulær-thalamiske indgange giver et middel til at “gate” eller kontrollere informationsstrømmen til cortex (Sherman, 2016).

Higher Order Nuclei

I modsætning til “første” ordre kerner modtager “højere” ordre kerner få eller ingen sammenlignelige opstigende sensoriske eller subkortikale afferenter, men modtager i stedet to typer afferenter fra cortex (Sherman og Guillery, 1996). En af disse er ligesom det lag VI-modulerende kortiko-retikulær-thalamiske input, som modtages af kerner af første orden. Den anden består af grove afferenter fra pyramidale celler placeret i lag V (Sherman, 2016). Derfor repræsenterer kerner af højere orden kerner en del af en feed-forward kortiko-thalamo-kortikal bane, der “videresender” information fra en del af cortex til en anden. Interessant nok har nylige beviser vist, at optogenetisk aktivering af den mediodorsale thalamiske kerne (MD), en højere ordenskerne for PFC, ikke synes at ændre specificiteten af kortikale repræsentationer, men snarere forbedrer den lokale effektive konnektivitet inden for PFC (Schmitt et al., 2017).

Givet ATN’s og LD’s fremtrædende rolle i hukommelsesdannelse er det værd at overveje, hvordan de kan passe ind i Sherman og Guillery (1996) -modellen. En sådan overvejelse driver en række testbare hypoteser vedrørende det funktionelle bidrag fra ATN og LD til det bredere udvidede hippocampale hukommelseskredsløb og kunne måske fremme vores forståelse af, hvorfor der opstår så dybtgående hukommelsesunderskud, når de er beskadiget. Det næste afsnit undersøger status for vores nuværende viden med hensyn til de funktionelle interaktioner mellem ATN, LD og deres indbyrdes forbundne kortikale steder.

Current State of the Art

De kendte neuroanatomiske forskelle indikerer, at snarere end at betragte enten ATN eller LD som en hel struktur, bør vi i stedet betragte deres underkerner som separate enheder. Tidligere arbejde har vist, at de fysiologiske egenskaber ved de drivende input til AD fra den laterale MB og modulatoriske afferenter fra cortex implicerer den som et førsteordensrelæ (Petrof og Sherman, 2009). Endvidere har nye molekylære beviser styrket den funktionelle heterogenitet af ATN-subkerner. Phillips et al. (2018) udviklede et omfattende transkriptomisk atlas af musethalamus. Størstedelen af de thalamiske kerner tilhører en af tre hovedgrupper, som synes at ligge på et enkelt kontinuum i forhold til den thalamiske mediodorsale akse, idet en given kortikal region får input fra hver af disse grupper. Det er interessant, at ATN-subkerner ikke blev samlet i klynger, men at AV sammen med LD snarere faldt ind i den “primære” klynge. Kerner inden for denne klynge var beriget med gener, der koder for neurotransmittere, ionkanaler og signalmolekyler, som alle bidrager til hurtigere kanalkinetik og smallere aktionspotentialer. I modsætning hertil faldt AM sammen med regioner som MD i den “sekundære” klynge, som var stærkt beriget med neuromodulerende gener. Der er stærke beviser for, at mindst en underkerne af MD, den parvocellulære MD i ikke-menneskelige primater, er et relæ af højere orden for dorsolaterale PFC, da den modtager input fra både lag V- og VI-neuroner og synes at modulere interkortikal konnektivitet (Schwartz et al., 1991; Rovó et al., 2012; Mitchell, 2015; Collins et al., 2018). AM synes også at modtage input fra lag V og VI i cortex, i det mindste i ikke-menneskelige primater, hvilket rejser muligheden for, at det kan fungere som et relæ af højere orden (Xiao et al., 2009), selv om det i rotte er blevet kategoriseret som et første ordensrelæ (Varela, 2014). Interessant nok syntes musens AD ikke at være i overensstemmelse med nogen af de tre klynger defineret af Phillips et al. (2018).

Ud over disse molekylære forskelle er der voksende beviser for, at ATN er mere end et passivt relæ af hypothalamisk og hjernestammens information til cortex. Nyere arbejde har vist, hvordan selektive manipulationer i ATN har en dybtgående indvirkning på tværs af mange strukturer i den limbiske cortex, hvilket sandsynligvis bidrager til de kognitive underskud, der er observeret hos pattedyr med ATN-skader. For eksempel ændrede midlertidig inaktivering af ATN hos rotter ATN gitterlignende affyringsmønstre af neuroner i medial entorhinal cortex (MEC), mens ATN-læsioner reducerede antallet af gittercelle-neuroner i MEC (Winter et al., 2015). Dette bevis understøtter hypotesen om, at hovedretningscelleinput fra ATN er involveret i dannelsen af MEC-gittercellemønstre (Winter et al., 2015). Yderligere viste virale sporstoffer vejen for hovedretningsinformationsoverførsel fra ATN til MEC via presubiculum (Huang et al., 2017), med den inhiberende mikrocirkulation inden for presubiculum muligvis opretholder hovedretningssignalet (Simonnet et al., 2017; Simonnet og Fricker, 2018). Derudover resulterer ATN-læsioner i rotter også i mikrostrukturelle ændringer i hippocampus og RSC (Harland et al., 2014). Sammen med alvorlige forringelser af den rumlige hukommelse observerede Harland et al. (2014) betydelige reduktioner i dendritiske spine-tætheder, som er forbundet med synaptisk plasticitet i hippocampal CA1 og RSC granulær b cortex. Endelig øgede højfrekvent stimulering (~130 Hz) af ATN hos gnavere ATN neurogenese i dentate gyrus og hjalp præstationen på hukommelsesopgaver (Toda et al., 2008; Encinas et al., 2011; Hamani et al., 2011).

Sådan modulerede stimulering af ATN hos større pattedyr hippocampal feltpotentiale på en frekvensafhængig måde og øgede BOLD-responset i hippocampus og PFC (Stypulkowski et al., 2014; Gibson et al., 2016); og endelig hos mennesker viste optagelser fra flere dybdeelektroder hos patienter med epilepsi, at højfrekvent stimulering (~130 Hz) af ATN var i stand til at afkoble store neurale netværk, der omfattede hippocampus, insulær cortex, parahippocampal cortex og dorsolateral PFC (Yu et al, 2018).

Future Directions

Vores forståelse af cortico-thalamo-kortikale interaktioner og deres formål er stadig begrænset, især med hensyn til relæer af højere orden. På baggrund af de nuværende resultater synes der imidlertid at være noget, der tyder på, at AM (figur 2) kan fungere som et relæ af højere orden til cortex hos primater, mens AD er et førsteordensrelæ. Det er dog endnu ikke fuldt ud undersøgt, hvordan AV og LD’s subkerner påvirker cortex. Påvirkninger fra andre steder end det limbiske kredsløb skal også undersøges. For eksempel modulerer input fra dorsal striatum og medial præcentral cortex sandsynligvis theta inden for ATN, LD, hippocampal formation og MEC for gridcelledannelse (Mehlman et al., 2019a,b). Det er også vigtigt for vores forståelse, om forholdet mellem eventuelle kortiko-thalamo-kortikale projektioner, der involverer ATN og LD, er bevaret på tværs af arter. Hidtil har kortiko-thalamo-kortikale interaktioner hidtil været stærkt fokuseret på gnavermodeller (Sherman, 2016; Schmitt et al., 2017). Mus og rotter giver et godt udgangspunkt for bevis for princippet, men de mangler den kortikale og thalamiske udvikling, der er til stede i arter af højere orden, såsom ikke-menneskelige primater og mennesker (Halassa, 2018). Det er således sandsynligt, at der er forskelle i grundlæggende aspekter af thalamokortikale kredsløb på tværs af arter, der stadig venter på at blive opdaget.

Det, der stadig mangler at blive forstået inden for neurovidenskaben, og med særlig relevans for denne oversigtsartikel, er, hvordan ATN og LD håndterer de forskellige strømme af afferent information, de modtager; det er klart, at lag VI-projektionerne fra RSC er vigtige (Mitchell et al, 2018). Desuden er det afgørende, at karakteren af de efferente signaler, som de sender videre til cortex, er karakteriseret. Dyre- og menneskeforsøg, der registrerer neural aktivitet fra ATN- og LD-subkerner og deres kortikale mål under relevante adfærdsmæssige opgaver, vil være af stor interesse. Ændring af thalamisk, striatum eller kortikal funktion ved hjælp af farmakologiske midler eller optogenetik og målretning af specifikke cellelag eller celletyper ved hjælp af transgene eller virale vektortilgange vil også være afgørende for at dissekere de specifikke lærings- og hukommelses- og navigationsfunktioner af disse thalamokortikale kredsløb.

Finalt er billeddannelsesteknikker stadig begrænset af en manglende opløsning og kæmper fortsat for at definere individuelle thalamiske kerner (Aggleton et al., 2016). Ved hjælp af en 7T magnetisk billeddannelsesscanner og avancerede billedbehandlingsteknikker kunne nogle af MD’s mikrostrukturelle komponenter af MD imidlertid belyses hos mennesker (Pergola et al., 2018). Følgelig kan lignende strategier anvendes på kognitive og adfærdsmæssige neurovidenskabelige undersøgelser, der undersøger ATN og LD, med det forbehold, at for ATN i det mindste for ATN er det en meget mindre thalamisk struktur. Der har også været stigende arbejde, der undersøger ATN-cortical interaktioner under elektrodeimplantationsoperationer for refraktær epilepsi hos mennesker. Vi håber, at sådanne muligheder vil blive udnyttet mere i fremtiden, især i forbindelse med detaljerede kognitive og adfærdsmæssige opgaver og avancerede neuroimaging-analyser af disse patienter.

Sluttende bemærkninger

Eviden fra dyr og mennesker understøtter vigtigheden af kortikale og subkortikale interaktioner under kognitive processer, herunder læring og hukommelse og navigation. Moderne neurovidenskabelige teknikker skal nu bruges til at undersøge, hvordan og hvorfor disse interaktioner er så kritiske, når vi lærer nye oplysninger eller optimerer vores adfærd. For at fremme vores viden må vi karakterisere de underliggende mekanismer, der understøtter disse interaktioner mellem neurale strukturer, som er vigtige for dannelsen af nye erindringer, både i den normale hjerne, som dyremodeller fortsat er afgørende for, og hos patienter med neurodegenerative sygdomme og neuropsykiatriske lidelser.

Author Contributions

BP og AM har begge bidraget til at skrive dette manuskript.

Funding

Forfatterne er støttet af et Wellcome Trust Senior Fellowship til AM (110157/Z/15/Z). Denne artikel er offentliggjort med open access-midler fra COAF Block Grant til University of Oxford.

Interessekonflikt erklæring

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført uden kommercielle eller finansielle relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.