Frontiers in Systems Neuroscience

Ændringer i hjernens tilstand er forbundet med ændringer i mikrokredsløb i neuronale affyringsegenskaber og med ændringer på makroniveau i synkrone eller asynkrone mønstre af hjerneaktivering. I denne ramme er axoner blevet relativt mindre undersøgt (Barry, 2015), og derefter hovedsageligt i forbindelse med ledningsevnehastighed af aktionspotentialer og den øgede årvågenhed, der kan skyldes ændringer i ledningsevnehastighed (f.eks. Stoelzel et al., 2017). Derudover synes imidlertid den stærkt forgrenede topologi af mange axoner at være godt designet til differentielt at rekruttere distribuerede postsynaptiske neuronale grupper, muligvis på en tilstandsafhængig måde. Signalbehandling kan ske i mindst tre axonale domæner; nemlig kortlægning, forstærkning og timing (Innocenti et al., 2016; Innocenti, 2017). I dette perspektiv diskuterer jeg kort først netværkseksempler på axonkollateralisering og derefter nogle af de axon-intrinsiske egenskaber, der kan ligge til grund for differentiel postsynaptisk rekruttering. I mangel af detaljerede parametre eller mekanismer er målet primært at fremhæve generelle træk, der kan figurere i kontrol og overgange af hjernetilstande.

Axonkollateraler

Alle axoner har en udførlig distal arborisering i målstrukturen. Mange axoner har desuden flere grene (aka, kollateraler), som målretter sig mod tydeligt forskellige strukturer (gennemgået i Rockland, 2013, 2018). Et godt eksempel er forgreningen af axoner fra lag 5 corticothalamiske neuroner. Dette er blevet dokumenteret gentagne gange og diskuteres ofte som en nøglemekanisme, hvormed en organisme kan skelne, om ændringer i sensorisk input er produceret af ændringer i miljøet eller af selvinitierede bevægelser (“efference kopi” eller “kollaterale udladning”, Guillery og Sherman, 2011).

I gnavere, hvor der er et stort antal anvendelige teknikker til undersøgelse af dette spørgsmål, er kollateralisering kendt for at være relativt almindelig. For at give flere eksempler: (1) neuroner i hippocampal subiculum projicerer til mammillærlegemer, den retrospleniale cortex eller via kollateraler til begge (rotte: Kinnavane et al, 2018); (2) serotonerge neuroner i den dorsale raphe (DR) kerne kontakter i forskellige kombinationer striatum, præfrontal cortex og amygdala (rotte: Gagnon og Parent, 2014) samt kombinationer af autonome kerner (Waselus et al., 2011). I dette tilfælde kan aktivering af stressresponsen ved DR-kollateraler opnå synkroniseret aktivering af kerner, der er forbundet med neurohormonfrigivelse eller pressoreaktioner. Differentielle, koordinerede aktiveringer af forhjernestrukturer kan bidrage til de mangefacetterede, men relaterede DR-funktioner, såsom regulering af søvn-væk-cyklus, modulation af smertesignaler eller humørudtryk (Gagnon og Parent, 2014).

For det tredje identificerer anatomiske undersøgelser af thalamokortikale projektioner i mus “multispecifikke axoner”, der forgrener sig bredt til begrænsede domæner i separate kortikale (og subkortikale) områder. Disse er blevet antaget til at orkestrere den hurtige fremkomst og rekonfiguration af rumligt distribuerede, synkroniserbare neurale samlinger (Clasca et al., 2016).

Fjerde, en nylig undersøgelse af kortikokortikale forbindelser ved hjælp af helhjerne axonal sporing i musens visuelle cortex fandt, at 23 af 30 neuroner kontaktede fra to til syv andre kortikale områder. Som bekræftelse af dette resultat fandt high-throughput DNA-sekventering af genetisk stregkodede neuroner 44% af 533 neuroner til at være multipelt projicerende (“broadcast neuroner,” Han et al., 2018). Han et al. skelnede foreløbigt mellem to brede typer projekterende neuroner, en mindre “dedikeret” (uni-target) subpopulation, der sameksisterer med en prævalens af “broadcasting” (multipelt projekterende) celler. Kunne denne arkitektur understøtte modulationer i kognitiv tilstand og sensorisk behandling?

Non-stereotyped Collateralization

Som bemærket ovenfor, gør neuroner, der collateraliserer, det i et ikke-stereotyped mønster. Inden for en udpeget projektion (defineret af oprindelsen) sender neuroner grene til en diversificeret delmængde af målområder (“i alle kombinationer”). Denne observation er så konsekvent, at den kan betragtes som en regel, selv om de detaljerede parametre ikke er blevet opgjort i tabelform. Den funktionelle betydning er også uklar, men nye resultater tyder på, at de heterogene og variable input til en kortikal neuron (og i forlængelse heraf kan vi måske udlede det til neurale assemblager) er vigtige for at drive variabilitet og spike train-ændringer på tværs af eksperimentelle forsøg (Gomez-Laberge et al, 2016 og se nedenfor).

Intrinsic Collaterals

I alle arter har kortikale projektionsneuroner på lang afstand, ud over enkelt eller flere extrinsiske mål, typisk en udførlig intrinsisk arborisering. Nogle kortikale neuroner har kun en intrinsisk (lokal) kollateralisering, og nogle har kun en ekstrinsisk (rotte: Kita og Kita, 2012). Selv om der kun er sparsomme data for de faktiske proportioner af intrinsiske og extrinsiske arboriseringer (Parent et al., 2000; Rockland, 2018), tyder beviser på, at dette vil være meget varierende. Selv inden for systemet af intrinsiske forbindelser er der ikke kun forskelle i antallet af kollateraler og antallet af synaptiske boutons, men et enkelt neuron kan have en blanding af myeliniserede og umyeliniserede kollateraler (kat visuel cortex: Martin et al., 2014; Koestinger et al., 2017). Grenspecifik myelinisering kunne resultere i øget, grenspecifik ledningshastighed, selv om Koestinger et al. foreslår, at det kan have mere at gøre med faktorer som øget sikkerhed for transmission, formodentlig igen grenspecifik.

En nysgerrig observation relateret til myelinisering vedrører Gennaris stria, det myeliniserede bånd af axoner i lag 4B af primatområde V1. Da dette består af intrinsiske kollateraler, er den almindelige forklaring, at myelinisering er et middel til at øge ledningshastigheden over lange afstande, ikke umiddelbart anvendelig. Lokale kollateraler har ikke brug for (?) forøgelse i forhold til fjerntliggende mål, og i forhold til den synkronicitet, man kunne have forudsagt, virker det faktisk paradoksalt med øget lokal ledning (via myelinisering?). Kunne det være, at myeliniseringen relaterer sig til andre faktorer, såsom plasticitetsrelaterede (eller tilstandsrelaterede) ændringer i axondiameteren?

Et interessant eksempel: Meynert-celler i område V1 hos ikke-menneskelige primater

Disse store neuroner på grænsen af lag 5 og 6 projicerer på varierende vis til det ekstrastriate område MT og/eller andre visuelle associationsområder og/eller til pulvinarkerne og/eller til den overlegne colliculus og pretectum (Weisenhorn et al., 1995; Rockland og Knutson, 2001). Den intrinsiske kollateralisering er usædvanligt omfattende, målt som 8,0 mm fra somaen på grundlag af subtotal rekonstruktioner og med mindst 800-1.370 boutoner (Figur 1). På tværs af den axonale arborisering synes der at være en tydelig variabilitet i grendiameter; det vil sige, at extrinsiske grene rettet mod område MT er store (diameter ~3,0 μm), men de intrinsiske grene og de grene, der projicerer til pulvinar og superior colliculus, synes mindre, som det vurderes ved lysmikroskopi (jf. figur 1B (intrinsisk) og figur 1D (extrinsisk til område MT). De varierende diametre angiver formodentlig forskelle i graden af myelinisering og dermed i ledningshastighed.

Funktionel betydning af axonforgrening

En vigtig komponent af kollateralisering er, at dattergrenene ofte ikke er ensartede, men især ved grenpunkterne varierer i diameter (figur 2). Variabilitet i diameteren vil sammen med andre parametre påvirke excitabilitet, ledningshastighed og andre aspekter af signaludbredelsen. Andre påvirkende parametre omfatter bredden af myelin og intermodal længde samt tæthed og fordeling af ionkanaler (gennemgået i Debanne et al., 2011; Seidl, 2014; Bucher, 2016; Seidl og Rubel, 2016; Rama et al., 2018). Disse ville have virkninger på neurale responsegenskaber på mikrokredsløbsniveau. På det mere globale niveau kunne summeret aktivitet af flere projicerende axoner med varierende ledningshastigheder på tværs af et sammenkoblet netværk resultere i et spektrum af synkrone og/eller asynkrone aktiveringer (Mitra et al., 2015; Zeki, 2016). Differentiel rekruttering af postsynaptiske populationer eller netværksrekombinationer kunne være faktorer i tilstandsovergange eller modulation.

Aksonets geometri, aktive elektriske egenskaber og membraninhomogeniteter ved grenpunkterne er velkendte som faktorer for pålidelig propagation (f.eks. Manor et al., 1991; Innocenti et al., 1994; Tettoni et al., 1998; Huguenard, 2000; Ofer et al., 2017). Dette fører til flere forskellige scenarier om tidsmæssige træk som følge af kollateralisering.

For det første kan der være synkron aktivering i hele dattergrenene. De auditive hjernestambaner projicerer via et enkelt bifurcating axon til ipsi- og contralaterale mål (henholdsvis korte og længere fysiske baner). Isokronisk transmission opnås ved differentiel myelinisering og axon kaliber af de to dattergrene (dvs. mindre kaliber og kortere intermodale længder ipsilateralt; Seidl, 2014; Seidl og Rubel, 2016). Da de fleste forgrenede axoner i sammenligning med hjernestammens auditive baner dækker et større område og underbetjener mindre veldefinerede funktioner, er data stort set ufuldstændige eller mangler for andre systemer. Man kunne imidlertid forudsige, i tilfælde af synkronicitet, at proximale grene (dvs. de intrinsiske kollateraler af Meynert eller andre pyramidale celler) ville have anatomiske specialiseringer, der resulterer i længere ledningstider, for at kompensere for og matche med de længere afstande af extrinsiske kollateraler. Som nævnt ovenfor synes denne enkle forudsigelse ikke at holde stik. Yderligere undersøgelser vil indebære prøvetagning fra identificerede axoner over lange afstande, og ville ikke være let at opnå.

For det andet kan grenspecifik aktivering være asynkron. Dette kan skyldes selektivt svigt i transmissionen og/eller asynkrone ledningstider på tværs af axonarboret (figur 2; Huguenard, 2000; Bucher, 2016). Modeller af kortikale kredsløb beskriver særskilte routingtilstande af kortvarig forbigående synkronitet, der dynamisk kunne forme informationsstrømmen (Palmigiano et al., 2017). Sammenlignelige eksperimentelle data mangler i vid udstrækning for langdistanceaxoner. Den kollaterale topologi af thalamokortikale projektioner giver imidlertid et eksempel, der fremkalder et kompliceret, aktivitets- og/eller tilstandsafhængigt asynkront aktiveringsmønster.

Kortikal og thalamokortikal aktivitet er stærkt tilstandsafhængig; og interaktionen af præsynaptiske ekstrinsiske input (grenspecifikke?) med intrinsiske membran- og synaptiske egenskaber hos postsynaptiske neuroner anses for at være grundlæggende for generering af rytmisk aktivitet (med “vidtrækkende virkninger fra forbedring eller blokering af sensorisk-motorisk behandling….,” McCormick et al, 2015).

Variabilitet i kortikale reaktioner er paradoksalt, da disse også tjener som substrater for stabil sanseoplevelse. Neuronal variabilitet er blevet forbundet med graden af heterogen synkronisering på tværs af ekstrinsisk input; det vil sige, at sensorisk stimulering eller adfærdsmæssige forhold, der øger inputhomogeniteten til et givet område, forudsiges også at reducere neuronal variabilitet (Gomez-Laberge et al., 2016). Nylige diskussioner af mikrokredsløbssvar har spekuleret om en fremtrædende rolle af små variationer eller forskelle i information: “Men hvad nu hvis forskellene mellem konnektiviteten inden for kohorter af celler af samme klasse er vigtige for kredsløbsfunktionen?” (Morgan og Lichtman, 2017).

Dynamiske axonegenskaber

Ændringer i responslatenstid er blevet rapporteret i forhold til forskellige vågenhedstilstande. I den kortikothalamiske bane resulterer øget årvågenhed i en betydeligt kortere responslatenstid. Dette og/eller ændringer i fyringsfrekvensen af ankommende impulser kan være ansvarlige for en dramatisk øget respons pålidelighed for subpopulationen (58%) af visuelt reagerende corticogeniculære neuroner (i kaniner: Stoelzel et al., 2017). Disse resultater vedrører fysiologisk identificerede enkelte axoner; men man kan spekulere om en bredere anvendelighed til grene af kollateraliserede axoner.

Løbende processer af synaptogenese og distal axonomsætning er blevet påvist i den voksne cortex (NHP: Stettler et al., 2006). På kortere tidsskalaer viser superopløsningsmikroskopi af umyeliniseret GFP-mærket CA3-hippocampal i organotypiske hjerneskiver, at axoner gradvist udvides efter anfald af højfrekvent fyring, en observation bekræftet af elektrofysiologisk optagelse (Chereau et al., 2017). Andre, grenspecifikke ændringer vil sandsynligvis blive opdaget; for eksempel har terminale arborizationer af individuelt mærkede axoner fra den dorsale raphe en målspecifik procentdel af boutons, der indeholder proteinet VGLUT3 (større procentdel for grene, der terminerer i striatum end i motorisk cortex). Dette indebærer en kompleks, uensartet trafikeringsmekanisme på tværs af kollateraler (Gagnon og Parent, 2014).

Slutning

I denne Perspektivartikel har jeg diskuteret axonforgrening som relevant for ændringer i hjernens tilstand, med indvirkning effektueret via grenspecifikke egenskaber, differentiel rekruttering af postsynaptiske ensembler og hele hjernemønstre af synkronisering. Dette bygger på langvarige diskussioner vedrørende axonale forgreningstopologier og hvordan disse kunne modulere informationsbehandling ved tidsforsinkelser i impulsudbredelse, differentiel grenspecifik filtrering og aktivitetsafhængig excitabilitet (f.eks. Segev og Schneidman, 1999). Med kun få undtagelser, såsom den auditive hjernestammevej, mangler der stadig i vid udstrækning hårde data om synkrone og asynkrone aktiveringer gennem dattergrene, og hvordan disse tidsmæssige relationer kan påvirke postsynaptisk neuronal respons (men se Gomez-Laberge et al., 2016; Stoelzel et al., 2017). Således er en fortsat udfordring at belyse grenspecifikke egenskaber inden for individuelle axoner og virkningerne på postsynaptiske ensembler. Nyere arbejde bringer yderligere spørgsmål om netværksheterogenitet i forgrunden, herunder hvorfor neuroner fra et enkelt kildeområde varierende projicerer til et eller flere mål i det, der gentagne gange beskrives som “i alle kombinationer.”

Author Contributions

Forfatteren bekræfter at være den eneste bidragyder af dette arbejde og godkendte det til offentliggørelse.

Funding

Vi takker National Institutes of Health (NIH) for støtte til finansiering: MH107456.

Interessekonflikt erklæring

Forfatteren erklærer, at forskningen blev udført uden kommercielle eller finansielle relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.