Gennembrudsanfald – en tilgang til forebyggelse og diagnose

Q: Hvorfor er der behov for at fokusere på gennembrudsanfald?

A: Når en epilepsipatient oplever en lang periode uden anfald (anfaldskontrol) og pludselig får et anfald, kaldes en sådan begivenhed almindeligvis et gennembrudsanfald. Når disse gennembrudsanfald opstår, kan det have alvorlige kliniske konsekvenser for patienten. Patienterne kan f.eks. være nødt til at blive undersøgt på et hospital eller vurderet på skadestuen. Nogle gange kan der opstå brud eller hovedskader, hvilket kan begrunde en indlæggelse på hospitalet. Tilfælde, hvor et gennembrudsanfald udvikler sig til en vedvarende anfaldstilstand eller “status epilepticus”, kræver en veletableret række livreddende indgreb, herunder vurdering af luftveje og vitale tegn, etablering af intravenøs adgang, blodprøver og indgivelse af antiepileptisk medicin for at forsøge at stoppe anfaldstilstanden. Dette er meget vigtigt, da status epilepticus er forbundet med forhøjet morbiditet og potentielt dødelighed.
Gennembrudsanfald har deres eget unikke sæt af potentielle ætiologier, som bør overvejes nøje af klinikeren, som jeg vil diskutere senere.

Hvad forårsager gennembrudsanfald?

Der er en række potentielle årsager til den uventede forekomst af et gennembrudsanfald. En vigtig faktor, som klinikere måske glemmer at undersøge, er muligheden for manglende overholdelse af (manglende overholdelse af) ordineret antiepileptisk medicin (AED). Mens overholdelse af medicinen er vigtig ved alle sygdomme, er den særlig vigtig ved epilepsi, da manglende overholdelse kan føre til gennembrudstilfælde og alle de dermed forbundne komplikationer. Ved vurderingen af årsagerne til et gennembrudsanfald skal klinikeren først fastslå, om den pågældende patient har været adherent med de ordinerede AED’er.
Både patient- og medicineringsfaktorer kan bidrage til forekomsten af et gennembrudsanfald. Patientfaktorer omfatter indtræden af en infektion, alvorlig følelsesmæssig stress, søvnmangel eller metaboliske hændelser som f.eks. et fald i natriumniveauet eller alvorlige ændringer i blodsukkerniveauet. Provokerende faktorer som f.eks. blinkende lys eller videospil har også været kendt for at fremkalde et anfald. Et fald i AED-niveauet i serum kan fremkalde et anfald, og der er forskellige mulige årsager til et nedsat niveau. F.eks. kan indførelsen af et middel, der inducerer levermetabolisme, sænke niveauet af nogle AED’er, der metaboliseres i leveren, hvilket fører til en højere risiko for et anfald. Der er også visse lægemidler, som er kendt for at sænke anfaldstærsklen, og tilføjelsen af et sådant middel vil helt sikkert prædisponere patienterne for et gennembrudsanfald; en omfattende liste over faktorer er præsenteret i tabel 1. Andre muligheder omfatter ophør eller nedtrapning af en AED, hvilket kan føre til potentielle abstinensanfald. Paradoksalt nok har der også været sjældne tilfælde, hvor forhøjede AED-niveauer også har fremkaldt anfald. Dette er f.eks. blevet beskrevet i forbindelse med phenytoin-toksicitet. Nogle gange kan der ikke identificeres andre specifikke årsager end manifestationen af den underliggende epileptiske lidelse.

Hvilke er de faktorer, der fører til manglende overholdelse eller ophør af antiepileptisk lægemiddelbehandling?

Der er mange potentielle årsager til manglende overholdelse af epilepsi. Bivirkninger som kognitiv dysfunktion eller træthed er almindeligt forbundet med brug af AED’er, og forekomsten af disse hændelser kan tvinge patienterne til at tage mindre af deres medicin – nogle gange uden at de overhovedet underretter deres læge om det. Andre bivirkninger kan omfatte vægtøgning eller seksuel dysfunktion – emner, som patienterne måske ikke er villige til at diskutere. Kompleksiteten i doseringsregimet kan bidrage til problemet. For eksempel kan et stort antal piller, der skal indtages, forskellige doser på forskellige tidspunkter af dagen, eller hvor ofte en patient skal stoppe sin daglige rutine for at selvmedicinere, alt sammen potentielt reducere overholdelse af reglerne. Sprogbarrierer kan også hindre klinikeren i effektivt at formidle vigtigheden af overholdelse og doseringsinstruktioner til patienten. En patients manglende kendskab til sine receptplaner og forsikringsspørgsmål kan også spille en rolle.
Glemmer man at tage sin medicin, bidrager det også til manglende overholdelse, og selv om det kan ske for alle (også for klinikere), kan det have potentielt ødelæggende konsekvenser for patienter med epilepsi. Der er også en chance for, at patienterne simpelthen ikke fuldt ud forstår karakteren af behandlingen og vigtigheden af at forblive adherent; hvis en patient tilfældigvis har en lang periode, hvor han eller hun er anfaldsfri på trods af manglende adherens, kan denne patient blive lullet ind i en falsk følelse af tillid til, at det vil have minimale konsekvenser at springe medicin over.

Hvilke konsekvenser er der forbundet med gennembrudsanfald i forbindelse med manglende overholdelse?

Ud over risikoen for skader, der kræver hospitalsindlæggelse og overvågning, er der betydelige konsekvenser for de økonomiske omkostninger og dødeligheden. Vi anvendte data fra Integrated Health Care Information Services i en retrospektiv analyse, der undersøgte prævalensen og omkostningseffekten af manglende overholdelse af reglerne i en ældre population på 65 år og derover med epilepsi.1 Overholdelsen blev evalueret ved hjælp af medicinbesiddelsesforholdet (MPR), et standard accepteret analyseværktøj, der estimerer forholdet mellem de samlede dage, hvor der er leveret en medicin, og dagene mellem AED-genopfyldninger. Et MPR-forhold større end eller lig med 0,8 anvendes traditionelt som grænseværdi, der betegner god adhærens, mens et forhold lavere end 0,8 betegner manglende adhærens. Resultaterne af undersøgelsen var meget foruroligende, idet næsten 41 % af de undersøgte patienter havde et MPR-forhold på under 0,8 – hvilket betyder, at næsten halvdelen af patientpopulationen havde dårlig overholdelse af lægemiddelreglerne. Denne manglende overholdelse var også stærkt korreleret med forekomsten af alvorlige anfald, hvilket førte til en generel stigning i antallet af besøg hos lægen, på skadestuen og på hospitalet. Der var også en betydelig stigning i risikoen for hospitalsindlæggelse, hvilket resulterede i eskalerede omkostninger på ca. 2 400 USD pr. patient som følge af de yderligere indgreb, der var nødvendige på grund af manglende overholdelse af reglerne. Disse statistikker kan endda være en underrepræsentation af de problemer, der er forbundet med suboptimal adhærens hos epilepsipatienter, fordi det er tænkeligt, at nogle patienter, selv i forbindelse med et større anfald, ikke søgte yderligere behandling på hospitalerne.
Risiciene forbundet med AED-non-adhærens er også blevet grafisk demonstreret i den nyligt offentliggjorte undersøgelse Research on Antiepileptic Non-adherence and Selected Outcomes in Medicaid (RANSOM).2 Denne retrospektive undersøgelse af Medicaid-data undersøgte AED-adhærensen hos epilepsipatienter på 18 år og derover, der anvender MPR, og fandt en sammenhæng mellem perioder med ikke-adhærens og en signifikant højere forekomst af besøg på skadestuer, hospitalsindlæggelser, brud og skader i forbindelse med biluheld sammenlignet med perioder med adhærens. Desuden udviste patienter, der ikke fulgte AED’er, en tre gange højere risiko for dødelighed sammenlignet med patienter, der fulgte AED’er.

Hvad vil du anbefale for at reducere forekomsten af gennembrudsanfald?

Det er intuitivt, at valget af en AED primært vil være baseret på effektivitet, og mange af de tilgængelige midler er ret sammenlignelige med hensyn til deres effektivitet. Der er imidlertid andre faktorer, som klinikeren bør overveje, når han/hun vælger den optimale AED, såsom potentielle bivirkninger, lethed og hyppighed af administration, omkostningseffektivitet og lægemiddelinteraktioner. Jeg vil opfordre enhver kliniker, der ordinerer en AED, til at gennemgå de bivirkninger, der almindeligvis er forbundet med AED’er generelt, samt de potentielle bivirkninger, der er specifikke for hvert enkelt middel, der overvejes. Ved at gøre sig bekendt med lægemiddelinformationerne vil klinikere være bedre i stand til at gennemgå lægemidlets egenskaber med patienten og advare om potentielle bivirkninger samt om behovet for at kontakte lægen, før de selvstændigt afbryder medicinen.
Med hensyn til at reducere forekomsten af gennembrudsanfald på grund af manglende overholdelse af lægemidlet, er der strategier, som klinikere kan bruge til at forbedre patientens overholdelse af lægemidlet. Blandt disse er en større indsats for at fremme et bedre læge-patient-forhold og tage sig tid til at sikre, at patienterne forstår, hvorfor medicinen er nødvendig, hvad karakteren af doseringen er, potentielle lægemiddelinteraktioner og mulige bivirkninger. Det kan også være nyttigt at give instruktioner og oplysninger i et skriftligt format.
Kommunikation spiller naturligvis en stor rolle. Det er vigtigt at undgå de tekniske medicinske termer, som vi læger ofte er tilbøjelige til at bruge, og i stedet bruge enklere lægmandstermer. Jeg bruger ofte “talkback-teknikken” for at bryde forvirrende begreber ned til enkle idéer: Jeg giver patienten instruktioner og beder derefter patienten om at gentage for mig, hvad han eller hun forstår, hvad behandlingen går ud på, og hvad doseringen skal være. Det generelle koncept her er at fremme patientuddannelse og understrege de sundhedsmæssige konsekvenser af dårlig AED-adhærens.
Når der er bekymring for risikoen for potentiel manglende adhærens i et individuelt tilfælde, kan opfølgende telefonopkald bruges til at sikre, at patienten tager sin medicin. Brug af pilleæsker som et organisatorisk værktøj kan også hjælpe.
I tillæg til at tage fat på patienternes overholdelse af lægemidlet er der en vigtig og meget kontroversiel igangværende debat om udskiftning af mærkevarepræparater med generiske lægemidler. Selv om det kan være tiltalende at erstatte en mærkevare-AED med et generisk middel ud fra et omkostningsbesparende synspunkt, er der mange potentielle bekymringer ved at gøre dette, hovedsagelig omkring spørgsmålet om bioækvivalens. Generiske midler skal ligge inden for et ækvivalensområde på 80-125 % i forhold til mærkevareversionen, før de kan godkendes af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA), og udskiftning af et mærkevaremiddel med et generisk middel betyder, at patienter, der genopfylder deres medicin, potentielt kan få en anden generisk formulering hver gang. Denne variation i bioækvivalens kunne derfor resultere i store forskelle i det effektive lægemiddelniveau i patientens blodstrøm fra den ene måned til den anden, hvilket så kunne resultere i et gennembrudsanfald.
Samme følelser er blevet udtrykt af American Academy of Neurology og Epilepsy Foundation, og nyere undersøgelser synes at underbygge denne bekymring3-8 (se tabel 2 og 3). Patienter, der skifter til generiske lægemidler uden deres eller deres klinikers viden, står over for en stor ulempe.

Hvad er der behov for i fremtidig forskning og lægemiddeludvikling for at imødegå gennembrudsanfald?

Jeg mener, at forskning på dette område skal være rettet mod de specifikke årsager til gennembrudsanfald. For eksempel er der i forbindelse med overholdelse af AED-præparater behov for yderligere undersøgelser for at opnå en bedre forståelse af patienternes holdning og bekymringer med hensyn til deres AED-præparater, og hvilke specifikke faktorer der hindrer dem i at opnå optimal overholdelse af AED-præparater. Undersøgelser har vist, at adhærens er bedre, hvis doseringen er mindre hyppig, hvilket er grunden til værdien af visse formuleringer med forlænget frigivelse til at fremme bedre adhærens.9 Hvad angår lægemiddelinteraktioner, er der behov for grundige undersøgelser for hvert enkelt middel ved dets indførelse i lægemiddelregimet.
Med hensyn til andre tilstande i centralnervesystemet, der kan føre til gennembrudsanfald, er der meget at lære om de potentielle mekanismer, hvormed disse lidelser kan føre til anfald; gennem en bedre forståelse af disse mekanismer vil vi finde måder at forebygge udviklingen af epilepsi på. ■