Grøn syntese af α,β-umættede carbonylforbindelser fra glyceraldehydacetonid
ARTIGO
En grøn syntese af α,β-umættede carbonylforbindelser fra glyceraldehydeacetonid
Cláudia O. VelosoI, *; Cristiane A. HenriquesI; Ayres G. DiasI; Evanoel C. de LimaII; Bianca M. SouzaI; José Luiz F. MonteiroIII
IInstituto de Química, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rua São Francisco Xavier, 524, 20559-900 Rio de Janeiro – RJ, Brasil
IINúcleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 21941-590 Rio de Janeiro – RJ, Brasil
IIINúcleo de Catálise, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CP 68502, 21941-972 Rio de Janeiro – RJ, Brasil
ABSTRACT
Den katalytiske adfærd af Cs-udskiftede og Cs-imprægnerede zeolitter (X og Y) blev undersøgt ved hjælp af Knoevenagel-kondensationen mellem glyceraldehydeacetonid og ethylacetoacetat med henblik på at fremstille den tilsvarende α,β-umættede carbonylforbindelse, som er et vigtigt mellemprodukt for finkemikalier. Indflydelsen af reaktionstemperatur, zeolittype og basiskhed af stederne på den katalytiske adfærd af prøverne blev evalueret. Alle zeolitter var aktive til den undersøgte reaktion. Dannelsen af det vigtigste kondensationsprodukt blev begunstiget ved lavere reaktionstemperaturer. Produkter af yderligere kondensationer blev også observeret, især for prøver, der kun blev tørret før den katalytiske test.
Nøgleord: Knoevenagel-kondensation; glyceraldehydacetonid; basiske zeolitter.
INDLEDNING
Den nylige bekymring for miljøet får den kemiske industri til at udvikle miljøvenlige produkter og processer, der er baseret på principperne i den såkaldte grønne kemi eller bæredygtig kemi.1,2 Faste katalysatorer anvendes til at erstatte flydende homogene katalysatorer, således at der kan udvikles mindre forurenende og mere selektive kemiske processer. Anvendelsen af heterogene katalysatorer mindsker korrosionsrisikoen og mængden af giftigt affald og muliggør en nem adskillelse, genvinding og genbrug af katalysatoren.
Enantiopure acceptorer fremstillet af D-(+)-mannitol er blandt de mest populære acceptorer til konjugatadditionsundersøgelser og total enantioselektiv syntese.3,4 2,3-O-Isopropilydeneglyceraldehyd eller glyceraldehydacetonid er en chironforbindelse, der let fås i sin R-form fra D-(+)-mannitol. Denne aldehyd er en forbindelse, der i høj grad anvendes på grund af dens enantiomere tilgængelighed fra naturlige ressourcer og dens alsidighed i forbindelse med tilstedeværelsen af carbonylgruppen og den beskyttede diolgruppe.5-7 α,β-umættede carbonylforbindelser fremstillet af glyceraldehydacetonid er fremragende Michael-acceptorer og en af de mest anvendte chironer i metodologiske undersøgelser og enantiomerisk syntese.8 For nylig er ethyl (S)-(+)-3-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-trans-2-propenoat, en vigtig byggesten fremstillet af glyceraldehydeacetonid, kommet i handlen, 5 g/US$ 236,50.9 Normalt fremstilles α,β-umættede carbonylforbindelser fremstillet af glyceraldehydacetonid ved Wittig-reaktionen, som har flere ulemper, f.eks. et stort antal trin og produktion af trifenylphosphin som biprodukt.10
I betragtning af den store anvendelighed af disse α,β-umættede carbonylforbindelser, den betydeligt høje værdi af disse forbindelser og den ringe miljøvenlige tilgang ved anvendelse af Wittig-reaktionen er undersøgelsen af nye veje til fremstilling af dem meget relevant inden for produktion af organiske mellemprodukter. Aldolkondensationen af glyceraldehydeacetonid med acetone blev undersøgt i flydende fase over basiske faste katalysatorer11 , et Mg,Al-blandet oxid og en X-zeolit, der er udskiftet og imprægneret med cæsium. Begge heterogene katalysatorer var aktive til fremstilling af den α,β-umættede carbonylforbindelse afledt af glyceraldehydacetonid og acetone. Der opstod dog også bivirkninger. En anden alternativ rute til syntese af α,β-umættede carbonylforbindelser er Knoevenagel-kondensationen mellem glyceraldehydacetonid og aktive methylenforbindelser som f.eks. ethylacetoacetat (figur 1). Knoevenagel-reaktionen er en nukleofil addition af en aktiv methylenforbindelse til en carbonylgruppe efterfulgt af dehydrering i tilstedeværelse af en homogen eller heterogen basisk katalysator.12-15 Denne metode anvendes især til kædeforlængelse af aromatiske aldehyder og anvendes i vid udstrækning til kulstof-kulstofbindingsdannelse i organisk syntese med talrige anvendelser inden for finkemikalier og fremstilling af bioaktive forbindelser.16,17 Veloso et al.18 har undersøgt Knoevenagel-kondensationen af glyceraldehydacetonid og ethylacetoacetat over Mg,Al-blandede oxider med forskelligt molforhold mellem Al/(Al+Mg). Alle katalysatorer gav en god glyceraldehydacetonidkonvertering og var 100 % selektive over for kondensationsproduktet.
Basiske zeolitter har vist sig at være interessante katalysatorer i flere processer på grund af de vigtige zeolitegenskaber, såsom et højt specifikt overfladeareal og et stort udvalg af syre-base-egenskaber. Der anvendes forskellige metoder til at skræddersy zeolitens basiskhed. Reduktion af det molare forhold mellem silica og aluminiumoxid (SAR), udskiftning af kompensationskationer med mindre elektronegative kationer og imprægnering af basiske forbindelser på zeolitrammerne kan øge zeolitbasiciteten. Cæsium-udskiftede X-zeolitter imprægneret med basiske forbindelser af cæsium er med succes blevet anvendt som basiske katalysatorer i adskillige reaktioner19-21 , herunder syntese af organiske mellemprodukter22,23 .
I dette arbejde blev Knoevenagel-kondensationsreaktionen mellem glyceraldehydacetonid og ethylacetoacetat over cæsiumudskiftede og cæsiumimprægnerede zeolitter (X og Y) undersøgt med henblik på at evaluere indflydelsen af reaktionstemperaturen, zeolittypen og den termiske behandling, der anvendes før reaktionen, på de fremstillede zeolitters katalytiske ydeevne.
EXPERIMENTAL
Reagenser
(R)-Glyceraldehydacetonid blev fremstillet i henhold til Mann et al.24 Ethylacetoacetat, ethylmalonat, ethylcyanoacetat og alle reagenser, der blev anvendt ved fremstillingen af katalysatorerne, var af teknisk kvalitet.
Katalysatorfremstilling
De grundmaterialer, der blev anvendt i dette arbejde, var zeolitterne X (SAR = 2,3) og Y (SAR = 4,5) i natriumform. X-zeolitten blev leveret af IPT (Institute for Technological Research, São Paulo, Brasilien), mens Y-zeolitten blev syntetiseret i henhold til Silva.25 Disse zeolitter blev udskiftet to gange med en CsCl-opløsning ved 80 °C i 1 time med et molforhold mellem cæsium i opløsningen og de samlede kationer i zeolitten svarende til 0,76 og 0,39 for henholdsvis zeolit X og Y i hvert trin. Efter hvert ionbyttetrin blev katalysatoren filtreret, vasket med varmt vand og tørret ved 120 °C. Til imprægnering med cæsiumarter blev de udskiftede zeolitter suspenderet i en 2 mol L-1 cæsiumacetatopløsning (1 g zeolit/30 mL opløsning) og derefter omrørt i 5 timer ved stuetemperatur. Efter imprægnering blev suspensionen filtreret uden nogen vaskeproces og tørret ved 100 °C. Disse prøver blev benævnt CsX/CsAcO og CsY/CsAcO.
For at nedbryde det imprægnerede cæsiumacetat blev prøverne brændt med en hastighed på 5 °C min-1 under en tør luftstrøm, idet temperaturen blev holdt på 250 °C i 30 minutter og på 400 eller 500 °C for henholdsvis X- og Y-zeolitter i 5 timer. Prøverne blev brændt ved forskellige temperaturer på grund af moderzeolitternes stabilitet. Prøverne blev identificeret som CsX/CS og CsY/CS.
Katalysatorkarakterisering
Den kemiske sammensætning af prøverne blev bestemt ved atomabsorptionsspektrometri ved hjælp af et Perkin-Elmer AAS 1100B-spektrometer. Mængden af cæsiumimprægnerede arter blev vurderet ved termogravimetriske og termodifferentielle analyser (TGA/DTA) udført i en Rigaku Thermobalance TAS 100 under luftstrøm ved 10 °C min-1 op til 700 °C. Zeolitprøvernes krystallinske struktur blev kontrolleret ved hjælp af infrarød spektroskopi. Spektrene blev optaget i et Perkin Elmer 2000 Fourier Transform Infrared Spectrophotometer med en opløsning på 4 cm-1. Wafers blev fremstillet ved hjælp af 300 mg KBr og 1 mg zeolit. Teksturelle egenskaber såsom specifikt overfladeareal (BET), mikroporøst volumen (t-plot) og mesoporøst volumen (BJH) blev bestemt ved N2-adsorption-desorption ved -196 °C i et Micromeritics ASAP 2020.
Reaktionsprocedure
Kondensationsreaktionen mellem glyceraldehydacetonid og aktive methylenforbindelser såsom ethylacetoacetat, ethylmalonat og ethylcyanoacetat blev udført i flydende fase uden opløsningsmiddel i en batchreaktor af glas, der blev magnetisk omrørt og opvarmet ved hjælp af et termostatisk bad. Reaktionssystemet blev holdt under nitrogenatmosfære ved atmosfærisk tryk. Umiddelbart før kørslerne blev prøverne CsX/CsAcO og CsY/CsAcO kalcineret ex-situ med en hastighed på 5 °C min-1 under en tør luftstrøm, idet temperaturen blev holdt på 250 °C i 30 minutter og på 400 og 500 °C for henholdsvis X- og Y-zeolitterne i 5 timer, mens prøverne CsX/CS og CsY/CS, som blev brændt under forberedelsesfasen, blev tørret ved en hastighed på 5 °C min-1 under en tør nitrogenstrøm, idet temperaturen blev holdt på 120 og 250 °C i 30 minutter og på 400 og 500 °C for henholdsvis X- og Y-zeolitter i 2 timer. Efter den termiske behandling blev katalysatoren hurtigt overført til reaktoren, der indeholder blandingen af glyceraldehydacetonid og aktive methylenforbindelser. De anvendte forsøgsbetingelser var følgende: reaktionstemperatur = 30, 50 og 70 °C; reaktionstid = 4 timer; molforhold aktive methylenforbindelser/glyceraldehydacetonid = 5; 5 vægtprocent katalysator (henført til den samlede mængde af reaktanter).
Reaktionsprodukterne blev analyseret ved gaskromatografi ved hjælp af en Chrompack 9000-kromatograf med en 50 m CP-Sil 5CB-kapillærkolonne og en flammeioniseringsdetektor. Identifikationen af produktfordelingen blev kontrolleret ved hjælp af en Hewllet Packard GC-HP 6890 gaskromatograf koblet til en Hewllet Packard HP 5973 massedetektor.
RESULTATER OG DISKUSSION
Fysisk-kemiske egenskaber af katalysatorerne
Tabel 1 viser den kemiske sammensætning af zeolitprøverne. Udvekslingsniveauet for cæsium var ca. 50 % af de oprindelige natriumkationer for både X- og Y-zeolitterne. Mængden af imprægnerede cæsiumatomer pr. celleenhed var ens for begge prøver, 29 og 24 cæsiumatomer / celleenhed, som beregnet ud fra TGA-resultaterne.
De vigtigste teksturelle egenskaber for zeolitprøverne er vist i tabel 2. Værdierne for det mikroporøse volumen af moderzeolitterne er i overensstemmelse med værdierne i litteraturen, hvilket viser, at de er velsyntetiserede mikroporøse materialer. Tilstedeværelsen af cæsiumkationer og det høje indhold af imprægnerede cæsiumarter påvirker prøvernes teksturelle egenskaber. Faldet i både det mikroporøse volumen og det specifikke overfladeareal skyldes en betydelig poreblokering forårsaget af de udskiftede cæsiumkationer og de imprægnerede cæsiumarter. Disse resultater viser, at de teksturelle egenskaber af de oprindelige zeolitter blev ændret af præparationsmetoderne. Det er dog vigtigt at bemærke, at den lave værdi af det mikroporøse volumen ikke er relateret til tab af krystallinitet.
For begge typer zeolitter blev opretholdelsen af deres strukturer verificeret ved at kontrollere de infrarøde bånd relateret til vibrationerne af zeolittens krystallinske ramme i området 1300-300 cm-1. Røntgenanalyse blev ikke anvendt til at vurdere krystalliniteten af de Cs-holdige zeolitter, da disse materialer altid udviser et fald i intensiteten af diffraktionstoppene sammenlignet med Na-holdige prøver. Dette fald skyldes forvridningen af krystalgitteret som følge af indførelsen af det store cæsiumkation i zeolitgitteret.26-28 Figur 2 viser de infrarøde spektrer af NaX-zeolit og af dens cæsiumudvekslede (CsX) og cæsiumimprægnerede (CsX/CS) former; der blev ikke observeret nogen væsentlige ændringer i området 1300-450 cm-1 , hvilket indikerer, at ionudvekslingstrinnet og imprægneringen af cæsiumarter ikke påvirkede krystalliniteten. Lignende resultater blev observeret for CsY- og CsY/CS-zeolitter.
Katalytiske resultater
Knoevenagel-kondensationen mellem glyceraldehydacetonid og ethylacetoacetat blev udført over de fremstillede katalysatorer. Figur 3 viser de reaktionsprodukter, der blev opnået under de undersøgte eksperimentelle betingelser. Disse produkter blev identificeret ved hjælp af deres retentionstid i gaskromatografi og deres massespektrer.
De identificerede reaktionsveje var følgende: Knoevenagel-kondensation mellem glyceraldehydacetonid og ethylacetoacetat, hvilket resulterer i produkt (1); aldolkondensation mellem produkt (1) og acetone, idet sidstnævnte produceres ved hydrolyse og decarboxylering af ethylacetoacetat, hvorved produkt (2) dannes.
Resultaterne af glyceraldehydacetonidkonvertering og selektivitet til produkterne (1) og (2) er angivet i tabel 3 og 4. Alle testede prøver var aktive for Knoevenagel-kondensationen. Produktselektiviteten afhænger af zeolittypen og af den termiske behandling af zeolitten før den katalytiske test.
En sammenligning af den katalytiske opførsel af prøverne CsX/CS og CsY/CS ved 70 °C viser, at begge katalysatorer udviser en lignende omdannelse af glyceraldehydacetonid (tabel 3). Selektiviteterne til produkterne (1) og (2) er imidlertid meget forskellige. Under de undersøgte eksperimentelle betingelser var dannelsen af produkt (2) begunstiget over CsX/CS zeolit.
Det første trin i aldolkondensationen af produkt (1) og acetone til dannelse af produkt (2) er abstraktion af en α-proton fra acetone på et basisk sted. Den dannede carbanion angriber carbonylgruppen i produkt (1) og danner produkt (2) efter dehydrering. Abstraktionen af en α-proton fra acetone og angrebet på carbonylgruppen i produkt (1) er trin, der kræver basiske steder, der er stærkere end dem, der kræves til de samme trin i dannelsen af produkt (1), abstraktionen af en methylenproton fra ethylacetoacetat og carbanionens angreb på carbonylgruppen i glyceraldehydacetonid. Det kan således antages, at den høje selektivitet for produkt (2), som CsX/CS-zeolitten udviser ved 70 °C, er forbundet med tilstedeværelsen af basiske steder, der er stærkere end dem, der findes i CsY/CS.
Med hensyn til termisk behandling af katalysatoren blev der ved nedbrydning af imprægneret cæsiumacetat umiddelbart før reaktionen (prøverne CsX/CsAcO og CsY/CsAcO) observeret en stigning i glyceraldehydacetonidkonverteringen i forhold til CsY/CsAcO-prøven, og aldolkondensationen af produkt (1) og acetone blev begunstiget. Således blev kun produkt (2) observeret som reaktionsprodukt. Resultaterne fra CsX/CsAcO-prøven viser, at der ikke skete nogen væsentlig ændring af glyceraldehydacetonidkonverteringen, og at selektiviteten for produkt (2) steg. Kondensationsreaktionen mellem produkt (1) og acetone blev således favoriseret i forhold til de prøver, hvor de imprægnerede cæsiumarter blev nedbrudt umiddelbart før den katalytiske test og ikke udsat for omgivende luft. Disse resultater tyder på, at eksponering af prøverne for luften efter nedbrydning af cæsiumacetat (prøverne CsX/CS og CsY/CS) producerer steder med forskellige basiske egenskaber. Den høje selektivitet for produkt (2) kunne indikere tilstedeværelsen af stærkere basiske steder på CsX/CsAcO og CsY/CsAcO (brændt lige før den katalytiske test) end dem, der er til stede på CsX/CS og CsY/CS prøverne (tørret før den katalytiske test).
For bedre at forstå den katalytiske adfærd af CsY/CS og CsY/CsAcO prøverne blev forskellige aktive methylenforbindelser anvendt som reaktanter. Ethylmalonat (pKa = 13,3), ethylacetoacetat (pKa = 10,7) og ethylcyanoacetat (pKa < 9) er aktive methylenforbindelser med forskellige pKa-værdier. I dette arbejde vil der i overensstemmelse med den katalytiske ydeevne af en basisk katalysator, når disse aktive methylenforbindelser anvendes, blive opstillet en skala for basisk styrke af de katalytiske steder. De basiske steder, der er nødvendige for at fremme aktiveringen af ethylcyanoacetat, ethylacetoacetat og ethylmalonat, vil blive klassificeret som henholdsvis svage, intermediære og stærke. Knoevenagel-kondensationen af de aktive methylenforbindelser med glyceraldehydeacetonid blev anvendt til at måle styrkefordelingen af de basiske steder i de undersøgte Y-zeolitter. Disse resultater er vist i figur 4. De højere glyceraldehydacetonidkonverteringer, der opnås med CsY/CsAcO-prøven, tyder på, at denne prøve har en lidt større mængde basiske steder, de fleste af de basiske steder i begge prøver er svage med en betydelig mængde af intermediære basiske steder og en lille mængde stærke basiske steder. De lignende profiler, der er observeret for begge prøver, forklarer ikke klart den store mængde af produkt (2), der er opnået over CsY/CsAcO-prøven.
Indflydelsen af reaktionstemperaturen og -tiden på omdannelsen af glyceraldehydacetonid og selektiviteten til produkterne (1) og (2) blev evalueret ved hjælp af prøve CsY/CS. Disse resultater er vist i tabel 4. Som forventet steg omsætningen af glyceraldehydacetonid, efterhånden som reaktionstemperaturen steg. Ved temperaturer under 70 °C blev der kun opnået produkt (1).
De resultater, der er vist i dette arbejde, er relateret til katalysatorernes kemoselektivitet. Imidlertid er opretholdelsen af glyceraldehydacetonidchiralitet meget vigtig for syntesen af farmaceutiske mellemprodukter. Reaktionstemperaturen spiller en vigtig rolle for chiralitet. Lavere reaktionstemperaturer hæmmer tabet af reagensets chiralitet, men mindsker også omsætningen af reagenserne. I denne forbindelse blev den katalytiske opførsel af CsY/CS prøven evalueret ved 30 °C efter 48 timers reaktionstid. Dette resultat er også vist i tabel 4. Forøgelsen af reaktionstiden medfører en stigning i glyceraldehydacetonidkonverteringen uden nogen ændring af selektiviteten af produkt (1). Selv om konverteringseffekten ikke kunne negligeres, tyder disse resultater på, at reaktionstemperaturen spiller en vigtig rolle for dannelsen af produkt (2) gennem aldolkondensationen af produkt (1) og acetone.
KONKLUSIONER
De Cs-udskiftede og Cs-imprægnerede zeolitter (X og Y) var aktive til Knoevenagel-kondensationen mellem glyceraldehydacetonid og ethylacetoacetat. Under de anvendte reaktionsbetingelser blev der for begge katalysatorer observeret andre reaktioner, såsom aldolkondensation mellem produkt (1), fremstillet ved Knoevenagel-kondensationen mellem glyceraldehydacetonid og ethylacetoacetat, og acetone, fremstillet ved hydrolyse og decarboxylering af ethylacetoacetat. Ved 70 °C var zeolitternes aktiviteter ens, men selektiviteten for produkterne blev påvirket af reaktionstemperaturen, zeolittypen (X eller Y) og lokaliteternes basiskhed, som igen blev påvirket af den termiske behandling, der blev anvendt før den katalytiske test. For CsY/CS-prøven begunstigede sænkning af reaktionstemperaturen og forøgelse af reaktionstiden den selektive dannelse af produkt (1).
HINVISNINGER
C. A. Henriques vil gerne takke UERJ (Programa Prociência).
1. Clark, J.; Green Kem. 1999, 1, 1.
2. Anastas, P.; Warner, J.; Green Chemistry: Theory and Pratice, Oxford University Press: New York, 1998.
3. Pisaneschi, F.; Piacenti, M.; Cordero, F.; Brandi, A.; Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 292.
4. Kagawa, N.; Ihara, M.; Ihara, M.; Toyota, M.; Org. Lett. 2006, 8, 875.
5. Jurczak, J.; Pikul, S.; Baeur, T.; Tetrahedron 1986, 42, 447.
6. Mulzer, J.; Altenbach, H.-J.; Braun, M.; Krohn, K.; Reissig, H.-U.; Organic Synthesis Highlights, VCH Ed.: New York, 1990.
7. Lima, E.; Synlett 2009, 11, 1861.
8. Domingos, J.; Lima, E.; Lima, E.; Dias, A.; Costa, P.; Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 2313.
9. http://www.sigmaaldrich.com/catalog/search/ProductDetail/ALDRICH/346810, besøgt i oktober 2009 og februar 2011.
10. Trost, B.; Angew. Chem., Int. Ed. 1995, 34, 259.
11. Veloso, C.; Henriques, C.; Dias, A.; Monteiro, J. L.; Catal. Today 2005, 107-108, 294.
12. Corma, A.; Martin-Aranda, A.; Sanchez, F.; Stud. Surf. Sci. Catal. 1991, 59, 503.
13. Zhang, X.; Lai, E.; Martin-Aranda, R.; Yeung, K.; Appl. Catal., A 2004, 261, 109.
14. Angelescu, E.; Pavel, O.; Birjega, R.; Zavoianu, R.; Costentin, G.; Che, M.; Appl. Catal., A 2006, 308, 13.
15. Gawande, M.; Jayaram, R.; Catal. Kommun. 2006, 7, 931.
16. Freeman, F.; Chem. Rev. 1980, 80, 329.
17. Tietze, L.; Chem. Rev. 1996, 96,115.
18. Veloso, C.; Pérez, C.; Souza, B.; Lima, E.; Dias, A.; Monteiro, J. L.; Henriques, C.; Microporous Mesoporous Mater. 2008, 107, 23.
19. Veloso, C.; Monteiro, J. L.; Souza-Aguiar, E.; Stud. Surf. Sci. Catal. 1994, 84c, 1913.
20. Shabatai, J.; Lazar, R.; Biron, E.; J. Mol. Catal. 1984, 27, 35.
21. Ballini, R.; Bigi, F.; Gogni, E.; Maggi, R.; Sartori, G.; J. Catal. 2000, 191, 348.
22. Ebitani, K.; Motokura, K.; Mori, K.; Mizugaki, T.; Kaneda, K.; J. Org. Org. Chem. Chem. 2006, 71, 5440.
23. Veloso, C.; Santos, E.; Pinto, A.; Monteiro, J. L.; Stud. Surf. Sci. Catal. 2001, 135, 237.
24. Mann, J.; Partlett, N.; Thomas, A.; J. Chem. Res. (S) 1987, 369.
25. Silva, D.; Master’s thesis, Federal University of Rio de Janeiro, Brasilien, 1993.
26. Kovacheva, P.; Arishtirova, K.; Davidova, N.; Appl. Catal., A 1999, 178, 111.
27. Hunger, M.; Schenk, U.; Weitkamp, J.; J. Mol. Catal. A: Chem. 1998, 134, 97.
28. Romero, M.; Ovejero, G.; Rodriguez, A.; Gomez, J.; Microporous Mesoporous Mater. 2005, 81, 313.