Håndtering, forebyggelse og kontrol af perniciøs anæmi

Terapeutiske anbefalinger

Håndtering, forebyggelse og kontrol af perniciøs anæmi

R. De Paz* og F. Hernández-Navarro**

*Afhængig læge. **Specialechef, professor ved det autonome universitet i Madrid.
Hæmatologisk og hæmoterapeutisk afdeling, Hospital Universitario La Paz. Madrid. Spanien.

Resumé Perniciøs anæmi er den hyppigste årsag til megaloblastisk anæmi i vores omgivelser og er en konsekvens af vitamin B12-mangel som følge af et fald i eller fravær af intrinsisk faktor (IF) på grund af atrofi af maveslimhinden eller autoimmun ødelæggelse af de parietalceller, der producerer den. I tilfælde af alvorlig maveatrofi er der et fald i syre- og IF-produktionen og efterfølgende nedsat absorption af B12-vitamin. I 50 % af tilfældene er den forbundet med anti IF-antistoffer, hvilket er sjældent forekommende i andre autoimmune sygdomme. Hos patienter med perniciøs anæmi har bestemmelsen af anti IF-antistoffer en høj specificitet (95 %), men bestemmelsen af parietalcelleantistoffer har en lav specificitet. Den foretrukne behandling er indgift af B12 intramuskulært. Regimet består i at give 1 mg B12-vitamin dagligt i en uge, derefter ugentligt i en måned og derefter hver 2-3 måned i hele livet. ((Nutr Hosp 2005, 20:433-435) Nøgleord: B12-vitamin. intrinsisk faktor. Megaloblastisk anæmi.

Håndtering, forebyggelse og kontrol af perniciøs anæmi Resumé Perniciøs anæmi er den hyppigste årsag til megaloblastisk anæmi i vores område, og er resultatet af en B12-vitaminmangel, der i sig selv skyldes nedgang eller fravær af intrinsisk faktor (IF) på grund af atrofi af maveslimhinden eller autoimmun destruktion af IF-producerende parietale celler. Ved alvorlig maveatrofi sker der et fald i syre- og IF-produktionen og en yderligere ændring i B12-vitaminoptagelsen. Halvtreds procent af tilfældene er forbundet med anti-IF-antistoffer, hvis tilstedeværelse i andre autoimmune sygdomme er usædvanlig. Hos patienter med perniciøs anæmi har måling af anti-IF-antistoffer en høj specificitet (95 %); måling af antiparietale celler-antistoffer har imidlertid en lav specificitet. Den førstevalgte behandling er indgift af B12-vitamin intramuskulært. Regimet er administration af 1 mg B12-vitamin dagligt i en uge, derefter ugentligt i en måned og derefter hver 2-3 måned i hele livet. (Nutr Hosp 2005, 20:433-435) Nøgleord: Vitamin B 12. Intrinsic factor. Megaloblastisk anæmi.

Korrespondance: Raquel de Paz
Hæmatologisk og hæmoterapeutisk afdeling
Hospital Universitario La Paz
P.º de la Castellana, 261
28046 Madrid
E-mail: [email protected]

Modtaget: 17-VIII-2005.
Accepteret: 10-X-2005.

Hvad er makrocytose, når det gennemsnitlige korpuskulære volumen er forhøjet (> 100), og der observeres store røde blodlegemer i perifert blod. Den mest almindelige årsag til makrocytisk anæmi er megaloblastisk anæmi, hvor der er unormal DNA-syntese af erytroide og myeloide forstadier, hvilket resulterer i ineffektiv hæmatopoiese (anæmi, leukopeni og trombopoeni), som oftest forårsaget af vitamin B12- og folinsyremangel1 . De kliniske og hæmatologiske manifestationer er ens i begge tilfælde. Den hyppigste årsag til megaloblastisk anæmi i vores omgivelser er en følge af B12-vitaminmangel, der igen skyldes et fald i den intrinsiske faktor (IF) som følge af atrofi af maveslimhinden eller autoimmun ødelæggelse af parietalcellerne; denne type megaloblastisk anæmi kaldes perniciøs anæmi2.

Hvad skyldes den?

Hos voksne er det en sygdom af autoimmun oprindelse. I 90 % af tilfældene er den forbundet med tilstedeværelsen af antistoffer mod parietale (IF-producerende) celler. Atrofi i maven (typisk er der atrofi af maveslimhinden i forhold til antrum) medfører et fald i eller fravær af IF-produktion og dermed en efterfølgende ændring i absorptionen af B12-vitamin. I 50 % af tilfældene er der anti-FI-antistoffer til stede, som kun sjældent forekommer i andre autoimmune sygdomme. En genetisk disposition er mulig. Juvenil perniciøs anæmi forekommer hos børn under 10 år, hos hvem IF ikke er aktiv, og hvor der ikke er observeret antistoffer. Den er ofte forbundet med andre sygdomme af autoimmun oprindelse, såsom Hashimoto’s thyroiditis eller thyrotoksicose (Graves’ sygdom), vitiligo, diabetes mellitus, Addisons sygdom, hypoparathyroidisme, aganmaglobulinæmi eller systemisk lupus erythematosus (SLE).

Hvilke symptomer forårsager det?

Det forårsager asteni, hjertebanken, svedtendens, svimmelhed og langsomt indsættende hjertesvigt, som tolereres godt af patienten. Fordøjelsesforstyrrelser omfatter anoreksi, diarré, angulær stomatitis og en glat, smertefuld og intenst rød tunge, kendt som Hunter’s glossitis. Neurologiske forandringer kan forekomme uden anæmi eller makrocytose, og der skal skelnes mellem:

1. Subakut kombineret rygmarvsdegeneration som funikulær myelose, som består af en forandring af de bageste ledbånd, der giver paræstesi, ataksi og en tendens til at falde i mørke, idet det tidligste tegn ved fysisk undersøgelse er et fald i vibrationsfølsomhed i de nedre ekstremiteter.
2. Ændring af de pyramidale baner bestående af parese, spasticitet, hyperrefleksivitet, sphincterforstyrrelser, positive Romberg- og Babinsky-analyser og mentale ændringer (irritabilitet, demens, depression).

Hvordan diagnosticeres det?

Test af diagnostisk interesse er serumniveauet af B12-vitamin (< 100 pg/ml) og folinsyre (>4 ng/ml). Bestemmelse af anti IF-antistoffer (sensitivitet: 66 %; specificitet: 95 %) og serumgastrinniveauet (hvis det findes) gør det muligt at stille diagnosen i 90-95 % af tilfældene. Anti-parietalcelleantistoffer (sensitivitet: 80 %; specificitet: lav, og 3-10 % af personer uden perniciøs anæmi har forhøjede niveauer). Plasmaniveauerne af methylmalonsyre og homocystein stiger begge tidligt ved B12-vitaminmangel, selv før det anæmiske syndrom begynder, så det kan være hensigtsmæssigt at bestemme dem i tvivlsomme situationer, hvor der er grænseværdier af dette vitamin. Schilling-testen er den gyldne standard i forbindelse med diagnosticering af perniciøs anæmi. Endelig giver den gastroskopiske undersøgelse os mulighed for at vurdere atrofi af maveslimhinden (som typisk har tendens til at respektere antrum) samt gastriske læsioner (polypper og/eller karcinomer i forbindelse med perniciøs anæmi).

Andre nyttige undersøgelser i opfølgningen og af interesse for en differentialdiagnose er hæmacytometri og bestemmelse af skjoldbruskkirtelhormon. Hæmocytometri viser et klart forøget gennemsnitligt korpuskulært volumen (MCV) (det tidligste tegn), der repræsenterer makrocytose, ovalocytose og poikilocytose3, 4. Der vil også blive observeret et nedsat antal reticulocytter. Der kan også observeres leukopeni, og den perifere blodudstrygning vil vise polysegmenterede, gamle neutrofiler med en forskydning mod højre. I alvorlige tilfælde kan der endda observeres trombopeni. Der kan også observeres sekundære tegn på hæmolyse med et fald i haptoglobin og en stigning i LDH, indirekte bilirubin og ferritin. I forbindelse med undersøgelser af skjoldbruskkirtelfunktionen kan der observeres associationer med patologier af typen autoimmun thyroiditis. I 5-10% af tilfældene er der hypothyroidisme og i < 5% hyperthyroidisme.

Med hvilke andre patologier skal der stilles en differentialdiagnose?

Med megaloblastisk anæmi som følge af folinsyremangel: på grund af utilstrækkeligt indtag af folinsyre (folinsyreserverne dækker behovet i 4 måneder); med alkoholisme; med malabsorptive syndromer såsom Crohns sygdom eller cøliaki; med indtagelse af visse lægemidler (barbiturater, diphenylhydantoin, ethanol, sulfasalazin, kolestyramin, zidovudin, hydroxyurea, orale præventionsmidler, methotrexat, pentamidin); eller med øget behov, f.eks. under graviditet, amning, i vækstperioden, ved tilstedeværelse af neoplasmer, hyperthyreose, hæmodialyse eller eksfoliative hudlidelser og endelig på grund af øget udskillelse i situationer med kongestivt hjertesvigt eller akut hepatitis5.

Der skal stilles en differentialdiagnose med megaloblastisk anæmi som følge af vitamin B12-mangel/forringelse. Den mest almindelige årsag er et fald i absorptionen, der hovedsageligt observeres hos gastrectomerede patienter eller i situationer med medfødt fravær eller funktionel anomali. Andre mindre hyppige årsager er ændringer i proteasesyntesen, der observeres i situationer med kronisk pancreatitis eller Zollinger Ellison syndrom; ændringer i det terminale ileum, der undertiden observeres hos patienter med tropisk sprue, tuberkulose (TBC) eller tarmresektion; og endelig i situationer, hvor der er konkurrence om cobalamin, generelt på grund af bakteriel overvækst eller interaktion med visse lægemidler såsom colchicin, neomycin, osv. Der findes også andre årsager til ikke-megaloblastisk makrocytose som f.eks. alkoholisme, hepatopatier, hypothyreose, hypopituitarisme, aplastisk anæmi eller visse myelodysplastiske syndromer6.

Hvordan behandles det?

Behandlingen har til formål at korrigere anæmien og dens eventuelle epithelforandringer på den ene side og at reducere neurologiske lidelser og forebygge deres forekomst ved at normalisere vitamin B12-depoterne på den anden side.

Når behandlingen påbegyndes oralt, er det kun meget høje doser af oralt B12-vitamin, der kan korrigere B12-mangel hos patienter med IF-mangel. Hvis årsagen er mangel, er det nødvendigt med en kost med 50-150 mg B12-vitamin om dagen.

Intramuskulær behandling er det første valg, når malabsorption er blevet bekræftet. Der findes flere retningslinjer, hvoraf den mest hensigtsmæssige er at indgive 1 mg B12-vitamin intramuskulært dagligt i en uge, derefter ugentligt i en måned og derefter månedligt resten af livet.

Behandlingens effekt overvåges ved hjælp af reticulocyttallet, som topper omkring den 10. dag efter den første dosis. Patienten oplever normalt bedring inden for 48 timer efter behandlingsstart. Ved perniciøs anæmi korrigerer behandlingen fuldstændigt de hæmatologiske forstyrrelser, men ikke de neurologiske forstyrrelser (som kan være vedvarende eller ej) eller maveatrofi7.

Hvordan forebygges det?

B12-vitamin i intramuskulær form bør gives profylaktisk til patienter, der har gennemgået gastrektomi eller ileal resektion. På den anden side bør der fortrinsvis foretages en endoskopisk undersøgelse, når der forekommer jernmangelanæmi, dyspepsi eller andre symptomer, der tyder på maveforandringer (4 % af patienterne med perniciøs anæmi udvikler mavekarcinom i løbet af deres liv).

Anbefalinger

– De diagnostisk interessante prøver er serumniveauet af B12-vitamin (< 100 pg/ml) og folinsyre (> 4 ng/ml).
– Behandlingen består i at give 1 mg B12-vitamin intramuskulært dagligt i en uge, derefter ugentligt i en måned og derefter månedligt resten af livet.
– Det bør administreres profylaktisk til patienter, der har gennemgået gastrektomi eller ileal resektion.
– Behandlingens effektivitet bekræftes af tilstedeværelsen af retikulocytose, som topper omkring den 10. dag efter den første dosis.
– Der bør foretages en foretrukken endoskopisk undersøgelse, hvis der forekommer jernmangelanæmi, dyspepsi eller andre symptomer, der tyder på maveforstyrrelser.

Referencer

4. Hoffbrand V, Provan D: ABC i klinisk hæmatologi: Makrocytiske anæmier. BMJ 1997; 314:430.

5. Colon-Otero G , Menke D , Hook CC: A practical approach to the differential diagnosis and evaluation of the adult patient with macrocytic anaemia (En praktisk tilgang til differentialdiagnostik og evaluering af den voksne patient med makrocytisk anæmi). Med Clin North Am 1992; 76(3).

7. Tefferi A: Anæmi hos voksne: en moderne tilgang til diagnosticering. Mayo Clin Proc 2003; 78: 1274-1280.