Lecanemab

Resultater

Et multicenter fase 1-studie testede sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af enkelt- og flerdobbelte intravenøse doser af BAN2401 i 80 personer med let til moderat Alzheimers sygdom. Der blev også målt ændringer i Aβ-niveauerne. BAN2401 blev godt tolereret ved alle testede doser, op til 10 mg/kg hver anden uge i fire måneder, med amyloidrelaterede billeddannelsesafvigelser (ARIA-E, ARIA-H), der optrådte med samme hyppighed i både placebo og BAN2401. Antistoffet kom ind i CSF og viste dosisafhængig eksponering, dog med en kort serumelimineringshalveringstid på syv dage og ingen klar effekt på CSF-biomarkører. Resultaterne blev formelt offentliggjort (Logovinsky et al., 2016).

Derpå blev der i et fase 2, 18-måneders amerikansk forsøg i USA testet fem forskellige intravenøse doser af BAN2401 i et Bayesian adaptivt design. Allokering af efterfølgende tilmeldte til forskellige grupper blev justeret som reaktion på hyppige interimsanalyser, hvoraf den første blev foretaget i slutningen af 2015, efter at de første 196 patienter var kommet ind i forsøget, og igen hver gang yderligere 50 personer havde tilmeldt sig (for en detaljeret beskrivelse af dette innovative forsøgsdesign se Satlin et al., 2016). I dette forsøg indskrev man 856 personer, som enten havde AD i et tidligt stadium som defineret af de foreslåede NIA-AA-diagnosekriterier eller mild kognitiv svækkelse som følge af AD, eller som opfyldte NIA-AA-kriterierne for sandsynlig AD, og hvis diagnose blev bekræftet af en positiv amyloid-PET-scanning. Som primære resultater målte forsøget 12-måneders ændring fra baseline i den nye ADCOMS-sammensætning af kognitive test (Wang et al., 2016) og sikkerhed.

I 2017 meddelte sponsorerne, at BAN2401 ikke havde vist nogen kognitiv fordel på dette 12-måneders tidspunkt. Men futilitetsbetingelserne var heller ikke blevet opfyldt ved de 17 interimsanalyser, der var gennemført indtil da. Derfor fortsatte forsøget til fuld rekruttering af 856 deltagere og ud til den fulde behandlingsperiode på 18 måneder (nyheder fra december 2017). I februar 2018 blev forsøgsprotokollen ændret for at tilbyde op til fem års yderligere behandling i en åben forlængelsesfase, hvor ændringerne på ADCOMS vil blive målt ved hvert besøg. Resultaterne af den blinde 18-måneders behandlingsfase blev forventet i slutningen af 2018.

Sponsorerne annoncerede top-line-resultater af den blinde 18-måneders behandlingsfase i juli 2018 (se nyheder). Den højeste antistofdosis på 10 mg/kg to gange om måneden bremsede progressionen på ADCOMS og reducerede amyloidakkumulering i hjernen, ifølge en pressemeddelelse fra BioArctic.

De fulde resultater af dette fase 2b-studie blev præsenteret på AAIC (juli 2018-nyhed). Antistoffet reducerede amyloid i hjernen med op til 93 procent i gruppen med den højeste dosis. Denne dosis bremsede den kognitive tilbagegang med 47 procent på ADAS-Cog og med 30 procent på ADCOMS. Den næstlaveste dosis, 10 mg/kg månedligt, viste en tendens til langsommere kognitiv tilbagegang, som ikke var statistisk signifikant. I en analyse af CSF fra en undergruppe af patienter forårsagede behandlingen en dosisafhængig stigning i CSF Aβ42. MRI-scanninger påviste ARIA hos lidt under 10 procent af deltagerne i alt og hos mindre end 15 procent af dem med ApoE4 i gruppen med den højeste dosis. De fleste ARIA-forekomster var asymptomatiske.

Resultaterne blev kompliceret af en ujævn fordeling af ApoE4-bærere mellem placebo- og behandlingsgrupperne, hvilket skyldtes en EMA-anmodning under forsøget. En subgruppeanalyse, der blev præsenteret på konferencen Clinical Trials on Alzheimer Disease, antydede, at behandlingsfordelen ikke skyldtes denne ubalance (Nov 2018 news).

En åben forlængelse af dette forsøg er ved at genindskrive sine deltagere for at levere den højeste antistofdosis i op til to år i alt. Som rapporteret på AD/PD 2019 i Lissabon, Portugal, planlægger Eisai/Biogen at behandle op til 250 personer i denne forlængelse, som vil løbe indtil august 2021 (maj 2019-nyhed). Baseline-data fra 35 deltagere tydede på, at amyloidbelastningen i hjernen var forblevet stabil i løbet af en toårig pause i antistofdoseringen, men at kognitionen faldt, da BAN2401 blev afbrudt (Dec 2019 news). Etårige hjerneafbildningsdata fra 76 deltagere, der blev præsenteret på CTAD-konferencen i 2020, viste, at personer, der tidligere var behandlet med placebo, havde store fald i amyloid i hjernen siden indtræden i OLE, mens personer, der tidligere var behandlet med antistof, opretholdt et lavt amyloidindhold i hjernen. ARIA-E-forekomsten var sammenlignelig med kerneundersøgelsen. De fleste ARIA-E var asymptomatiske og forsvandt inden for fire til 12 uger. Fortsat dosering af personer med mild til moderat ARIA-E syntes ikke at give anledning til yderligere sikkerhedsproblemer (Nov 2020 news).

I marts 2019 indledte Eisai et fase 3-studie kaldet Clarity AD, der skal gennemføres på 250 steder i hele verden. Det har til formål at rekruttere 1 566 personer med tidlig symptomatisk AD, som vil modtage 10 mg/kg lægemiddel eller placebo hver anden uge i 18 måneder, efterfulgt af en toårig åben forlængelse med to år. Det primære resultat i kerneundersøgelsen er ændring i CDR-sb efter 18 måneder, med sekundære resultater af amyloid i hjernen, ADCOMS og ADAS-Cog14-subskalaen. I forlængelsesfasen vil de primære resultater være ændring i CDR-sb samt sikkerhed. Ændring i CSF-biomarkørerne neurogranin, neurofilament light chain, Aβ(1-42), total tau og phospho-tau fra baseline op til 45 måneder var oprindeligt opført som et primært resultat i forsøgsregistreringen, men dette blev droppet i juli 2019. Plasma- og CSF-biomarkører samt amyloid- og tau-PET vil blive vurderet i valgfrie longitudinelle delundersøgelser. Pr. oktober 2020 havde forsøget randomiseret 1 222 deltagere med demografiske og kognitive resultater svarende til fase 2-undersøgelsen (Nov 2020-nyhed). Forsøget er sat til at løbe indtil 2024.

I februar 2020 meddelte Alzheimer’s Therapeutic Research Institute, at Alzheimer’s Clinical Trial Consortium (ACTC) ville gennemføre et stort BAN2401-studie, der samfinansieres af NIH og Eisai (pressemeddelelse). Dette fase 3-studie, kaldet AHEAD 3-45, startede i juli 2020. Det er et fireårigt forsøg, der omfatter to delundersøgelser i sammenlagt 1.400 personer, der er kognitivt normale, men som har forhøjet amyloid i hjernen. A3 vil rekruttere 400 personer med amyloid under den hjernedækkende tærskel for positivitet; de vil modtage 5 mg/kg titrerende til 10 mg/kg BAN2401 eller placebo hver fjerde uge i 216 uger, og deres primære resultat vil være ændring i hjernens amyloid-PET på det pågældende tidspunkt. A45 vil rekruttere 1.000 deltagere, der har en positiv amyloid PET-scanning. De vil modtage BAN2401 titreret til 10 mg/kg hver anden uge i 96 uger, efterfulgt af 10 mg/kg hver fjerde uge i uge 216. Deres primære resultat er ændring fra baseline på deres Preclinical Alzheimer Cognitive Composite 5 (PACC5) Score, også i uge 216. Sekundære resultater for A45 omfatter ændring i amyloid PET i hjernen og kognitiv funktion. Begge studier vil måle ændring i tau PET som et sekundært resultat.

For alle kliniske forsøg med BAN2401, se clinicaltrials.gov.