MILLENNIALEYE

Kirurgi er et effektivt, men dyrt middel til at behandle grå stær, og som alle kirurgiske indgreb er det forbundet med risici. Desuden har et stort antal mennesker verden over, især i udviklingslandene, ikke adgang til operation for grå stær. Verdenssundhedsorganisationen anslår, at 65,2 millioner mennesker på verdensplan er blinde eller synshandicappede på grund af grå stær.1 Udviklingen af en øjendråbe, der genskaber gennemsigtighed og fleksibilitet i den krystallinske linse, ville derfor være en game-changer som en billigere, ikke-invasiv mulighed for behandling af en af de vigtigste årsager til blindhed.

FORSKNINGSRESULTATER

Den krystallinske linse består af epitel- og fiberceller. Et af de vigtigste linseproteiner i fibercellerne er alfa-krystallin, et chaperonprotein, der menes at opretholde homøostase i den krystallinske linse og derved bevare dens gennemsigtighed og fleksibilitet. Med alderen bliver alfa-krystallin-proteinerne tilbøjelige til at fejlfolde sig, hvilket får dem til at klumpe sammen og danne uopløselige proteinaggregater med høj molekylvægt, hvilket kan føre til dannelse af grå stær.

Sammensætning 29 (fuldt navn, 5-cholesten-3beta,25-diol), også kendt som VP1-001 (ViewPoint Therapeutics) og som 25-hydroxy-cholesterol, er et oxysterol, et derivat af kolesterol. Usha Andley, PhD, FARVO, er en forsker, der forsker i brugen af denne kemiske forbindelse til behandling af grå stær.2,3 Et andet oxysterol, der undersøges til dette formål, er lanosterol. I en nylig undersøgelse var ingen af de to oxysteroler effektive til at reducere uklarhederne i in vitro-kulturlinser, der blev behandlet med forskellige reagenser til at fremkalde uklarhed in vitro.4 I et interview med ME udtalte Dr. Andley imidlertid, at VP1-001 synes at være mere effektiv end lanosterol til at reducere uklarhed i linsen. VP1-001 adskiller sig fra lanosterol med hensyn til opløselighed, sagde hun, hvilket gør det muligt for VP1-001 at trænge bedre ind i øjet.

Målet med den forskning, der udføres af Dr. Andley og hendes kolleger, sagde hun, er todelt:

Nej. 1: At sikre, at forbindelsen ikke er giftig for hornhinden; og

Nr. 2: At vise, at forbindelsen er i stand til at reducere alfa-krystallinernes tendens til at aggregere og måske vende deres aggregering.

I proof-of-concept-undersøgelser blev VP1-001 inkorporeret i en øjendråbeformulering med 8 % cyclodextrin. Dr. Andley og kolleger administrerede dråberne tre gange om ugen i en musemodel i 2 til 4 uger. Ifølge Dr. Andley syntes forbindelsen at øge stabiliteten af alfa-krystallinproteinet, således at den øgede den opløselige fraktion af proteiner fra katarakt i linser fra mus og mennesker. Stoffet øgede også opløseligheden af to andre linsekrystalliner, beta- og gammakrystallin, i muselinsen, og det syntes at reducere mængden af aggregater med høj molekylvægt i linsen.2,3

ViewPoint Therapeutics er i øjeblikket ved at udvikle denne teknologi til brug på mennesker. Ifølge Dr. Andley, som arbejder sammen med virksomheden, bruger ViewPoint Therapeutics forskellige modelsystemer til in vitro- og proteinbindingsundersøgelser i et forsøg på at forbedre tidligere resultater med den kemiske forbindelse. Deres forskning har identificeret nye forbindelser, nonsterol-ligander for alpha-krystallin, som udviste in vitro-aktivitet og effektivitet svarende til eller bedre end VP1-001 i musemodeller af grå stær.5 Opdagelsen af disse nonsteroler understøtter hypotesen om, at farmakologiske chaperoner, der er rettet mod alfa-krystallin, kan forebygge eller vende grå stær, sagde Dr. Andley.

Udfordringer og fremtidige retninger

I de hidtidige undersøgelser har Dr. Andley og hendes kolleger behandlet mus i det ene øje med VP1-001-formuleringen, og de kontralaterale ubehandlede øjne har fungeret som kontrol. De har derefter sammenlignet de to øjne efter afslutningen af behandlingen (figur). Hun ser frem til at gennemføre maskerede og randomiserede undersøgelser, der omfatter baselinemålinger af linsetæthed. Ifølge Dr. Andley vil denne forskning blive påbegyndt i år. Dyreforsøg kan imidlertid kun fremme forståelsen et vist omfang. Testning af sikkerhed og effektivitet på mennesker vil være et stort skridt fremad i forskningen i VP1-001 og nyere varianter.

En stor udfordring ved udvikling af en farmakologisk behandling af katarakt er, hvordan man kan afgøre, om en kemisk forbindelse kan fastholdes i linsen i en tilstrækkelig koncentration og i en tilstrækkelig lang periode til at opnå det ønskede resultat. En anden udfordring vedrører påvisning af ændringer. Dr. Andley og hendes kolleger søger en mere kvantitativ metode til at vurdere omfanget af linsetæthed før og efter behandlingen. De har et modificeret klassifikationssystem for linsetætheder, sagde hun, men det er mindre objektivt end metoder som Scheimpflug-fotografering. Et mål er derfor at udvikle en mere standardiseret, objektiv måde at måle resultaterne på.

Ud over aldersrelateret grå stær, foreslog Dr. Andley, at et aktuelt middel kunne være fordelagtigt til behandling af medfødt grå stær, der dannes på grund af en mutation i alfa A-krystallin eller alfa B-krystallin. Hvis man beholder den krystallinske linse i stedet for at fjerne den, vil det give børns øjne mulighed for at udvikle sig normalt, bemærkede hun.

Tanken om en øjendråbeformulering til behandling af grå stær kan virke som science fiction, men Dr. Andley forventer, at det vil blive en mere realistisk mulighed inden for de næste par år. Nytteværdien af en sådan kemisk forbindelse kunne strække sig ud over grå stær til behandling af presbyopi. Hypotesen, sagde hun, er, at en blødgøring af den krystallinske linse vil forbedre den akkomodative amplitude.

1. Verdenssundhedsorganisationen. Blindhed og synsforstyrrelser. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment. Udgivet 8. oktober 2019. Tilgået 22. januar 2020.

2. Makley LN, McMenimen KA, DeVree BT, et al. Farmakologisk chaperon for α-krystallin genopretter delvist gennemsigtighed i kataraktmodeller. Science. 2015;350(6261):674-677.

3. Molnar KS, Dunyak BM, Su B, et al. Virkningsmekanisme af VP1-001 i cryAB(R120G)-associeret og aldersrelateret grå stær. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(10):3320-3331.

4. Daszynski DM, Santhoshkumar P, Phadte AS, et al. Manglende evne for oxysteroler såsom lanosterol til at genoprette linsens klarhed fra grå stær. Sci Rep. 2019;9(1):8459.

5. Dunyak B, Su B, Molnar K, et al. Opdagelse af ikke-sterol aB-krystallin-ligander som potentielle kataraktterapeutika. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(9):5691.