Molekylær og cellulær farmakologiB-973, en ny piperazin positiv allosterisk modulator af α7 nikotinacetylcholinreceptoren

Alpha7 (α7) nikotinacetylcholinreceptoren er et terapeutisk mål for kognitive forstyrrelser. Her beskriver vi 3-(3,4-difluorphenyl)-N-(1-(1-(6-(4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)pyrazin-2-yl)ethyl)propanamid (B-973), et nyt piperazin-holdigt molekyle, der virker som en positiv allosterisk modulator af α7-receptoren. Vi karakteriserer virkningen af B-973 på α7-receptoren ved hjælp af elektrofysiologi og radioligandbinding. Ved 0,1 mM acetylcholin potentierede 1 μM B-973 peak acetylcholin-inducerede strømme 6-foldigt i forhold til maksimal acetylcholin (3 mM) og bremsede kanaldesensibilisering, hvilket resulterede i en 6900-foldig stigning i ladningsoverførsel. EC50 for B-973 var ca. 0,3 μM ved acetylcholinkoncentrationer fra 0,03 til 3 mM. Ved en koncentration på 1 μM forskød B-973 acetylcholin EC50 af spidsstrømme fra 0,30 mM i kontrol til 0,007 mM. B-973 bremsede kanaldeaktivering ved fjernelse af acetylcholin (τ=50 s) og øgede affiniteten af α7-agonisten A-585539. I fravær af exogent tilsat acetylcholin inducerede anvendelse af B-973 ved koncentrationer >1 μM store methyllycaconitin-følsomme strømme, hvilket tyder på, at B-973 kan fungere som en Ago-PAM ved høje koncentrationer. B-973 vil være en nyttig sonde til undersøgelse af de biologiske konsekvenser af at øge α7-receptoraktiviteten gennem allosterisk modulation.