Patogen- og værtsbestemt antiinflammatorisk aktivitet af makrolidantibiotika

Makrolidantibiotika anvendes generelt til behandling af infektioner i luftveje og bløddele forårsaget af Gram-positive bakterier. De er også aktive mod rickettsiae, chlamydiae og Mycoplasma pneumoniae samt visse gramnegative bakterielle patogener, herunder Bacteroides fragilis, Bordetella pertussis, Campylobacter-arter, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Legionella pneumophila, Moxarella catarrhalis og Neisseria-arter. De mere avancerede makrolider, azithromycin og clarithromycin samt ketoliderne/fluoroketoliderne har flere klare fordele i forhold til erythromycin. Disse omfatter et udvidet aktivitetsspektrum, forbedret farmakokinetik, farmakodynamik og tolerabilitet samt administration én gang dagligt . Azithromycin og i mindre grad clarithromycin er kendt for deres høje og langvarige koncentrationer på infektionsstederne, hvor de når op på vævsniveauer, der er henholdsvis 10-100 gange og 2-20 gange større end serumkoncentrationerne . Begge midler koncentreres også intracellulært af alveolære makrofager og når niveauer på ca. 400 gange (clarithromycin) og 800 gange (azithromycin) over serumkoncentrationerne . Ketolidet telithromycin har også en fremragende penetration i bronchopulmonalt væv og makrofager, mens makrolider og makrolidlignende midler også ophobes af polymorphonukleære leukocytter (PMNL), som igen bevirker den aktive levering af disse midler til steder med bakteriel infektion .

Med hensyn til deres mekanisme for antimikrobiel virkning er makrolider hæmmere af bakteriel proteinsyntese. Dette opnås ved reversibel binding af disse midler til P-stedet i 50S-underenheden af det bakterielle ribosom . Makrolid/ribosom-interaktionen har flere tilsyneladende konsekvenser, som alle resulterer i en hæmning af den bakterielle proteinsyntese. Disse er i) interferens med peptidyltransferase, hvilket forhindrer polypeptidkædeforlængelse, ii) hæmning af ribosomal translokation og iii) utidig løsrivelse af peptidyl-tRNA fra ribosomet . Makrolider, ketolider og fluoroketolider har henholdsvis 1, 2 og 3 ribosomale bindingssteder . Selv om de overvejende er bakteriostatiske, kan de høje vævs- og makrofag-/PMNL-koncentrationer, som makrolider og makrolidlignende midler opnår, fremme baktericid aktivitet in vivo.

Uanset deres primære antimikrobielle aktivitet har makrolider i modsætning til de fleste andre klasser af antibiotika også gavnlige antiinflammatoriske egenskaber. Disse sidstnævnte virkninger opnås ved to forskellige mekanismer. For det første hæmmer de som følge af deres primære ribosomale-målrettede mekanisme for antimikrobiel virkning produktionen af proinflammatoriske mikrobielle toksiner og andre virulensfaktorer. Overraskende nok er denne patogenrettede mekanisme for antiinflammatorisk aktivitet også blevet beskrevet for en række tilsyneladende makrolidresistente bakterielle patogener, som beskrevet nedenfor. For det andet er det blevet rapporteret, at makrolider har sekundære antiinflammatoriske aktiviteter, som er rettet mod celler i det medfødte og adaptive immunsystem samt strukturelle celler.

Resten af denne artikel er afsat til en gennemgang af makrolidernes antiinflammatoriske aktiviteter og deres terapeutiske relevans.

2. Patogenmålrettede antiinflammatoriske aktiviteter hos makrolider

Antibiotika samarbejder med værtens forsvar for at udrydde mikrobielle patogener. I denne sammenhæng svækkes de antibiotikaeksponerede patogener, hvilket øger deres sårbarhed over for værtens cellulære og humorale forsvar. Selv om disse interaktioner mellem antibiotika og værtens forsvar er klart gavnlige, kan nogle antibiotika udløse overdrevne inflammatoriske reaktioner med potentielt skadelige konsekvenser for den inficerede vært. Det drejer sig bl.a. om bakteriedræbende antibiotika, der er målrettet mod cellevæggen, især beta-lactamer, samt fluoroquinoloner, som udløser frigivelse af proinflammatoriske intracellulære toksiner og cellevægskomponenter fra beskadigede, opløste bakterier. Som eksempler herpå kan nævnes pneumokokketoksinet pneumolysin samt lipopolysaccharider og lipoteichoiske syrer, der stammer fra cellevæggen. Disse udløser overdrevne inflammatoriske reaktioner ved flere mekanismer, herunder i) interaktioner med Toll-lignende receptorer og nukleotid- oligomeriseringsreceptorer (NOD-) som receptorer på/i immun- og inflammatoriske celler samt epitelceller og ii) aktivering af komplementkaskader . De skadelige, proinflammatoriske aktiviteter af beta-lactamer og fluorokinoloner er blevet påvist i en række undersøgelser, enten ved at måle frigivelsen af intracellulære toksiner efter eksponering af modtagelige bakterier for disse antimikrobielle stoffer in vitro , eller i dyremodeller af eksperimentel infektion, hvor overlevelsen er korreleret med antibiotikaenes antimikrobielle og proinflammatoriske styrke .

I modsætning til beta-lactamer og fluoroquinoloner forhindrer antibiotika, der hæmmer bakteriel proteinsyntese, især makrolider og makrolidlignende midler, frigivelsen af proinflammatoriske proteintoksiner fra både Gram-positive og Gram-negative bakterier samt produktionen af andre virulensfaktorer såsom bakterielle adhæsiver og biofilm. Følgelig har makrolidernes patogenmålrettede virkning en langt mindre tilbøjelighed til at udløse skadelige inflammatoriske reaktioner end det er tilfældet med pludseligt bakteriedræbende midler, hvilket understøttes af en betydelig mængde eksperimentel dokumentation. Dette omfatter en række in vitro-undersøgelser, som har påvist de hæmmende virkninger af makrolider og makrolidlignende midler, ofte ved subminimale hæmmende koncentrationer (MIC), på produktionen af proinflammatoriske/cytocidale bakterietoksiner såsom i) pneumolysin fra Streptococcus pneumoniae , ii) Panton-Valentine leukocidin og α-hæmolysin fra Staphylococcus aureus og iii) shiga-lignende toksiner fra enterohæmoragiske stammer af Escherichia coli . Derimod blev der observeret en overdreven frigivelse af disse toksiner, når bakterierne blev udsat for beta-lactamer eller fluoroquinoloner .

Disse resultater er blevet bekræftet i dyremodeller af eksperimentel infektion. Spreer et al. har i flere undersøgelser med en kaninmodel af eksperimentel meningitis rapporteret, at administration af det makrolidlignende middel, clindamycin, samt rifampicin, men ikke beta-lactam, ceftriaxon, reducerede koncentrationerne af pneumolysin i cerebrospinalvæske signifikant . Dette var forbundet med et dæmpet inflammatorisk respons og nedsat neuronal skade. For nylig har andre undersøgt virkningerne af behandling med (i) kun ampicillin, (ii) kun azithromycin eller clindamycin eller (iii) ampicillin i kombination med enten azithromycin eller clindamycin på overlevelsen ved hjælp af en murinmodel af sekundær, influenza-associeret pneumokokpneumoni . Den laveste overlevelsesrate hos de antibiotikabehandlede dyr blev observeret hos mus, der kun blev behandlet med ampicillin, mens de højeste overlevelsesrater blev observeret hos de mus, der blev behandlet med azithromycin eller clindamycin enkeltvis eller i kombination med ampicillin. Den forbedrede overlevelse i de azithromycin/clindamycin-behandlede grupper var forbundet med et dæmpet inflammatorisk respons i luftvejene, der var karakteriseret ved et fald i både antallet af inflammatoriske celler og koncentrationer af proinflammatoriske cytokiner samt mindre alvorlige histopatologiske ændringer .

I tillæg til de ovennævnte virkninger af makrolider på dæmpning af potentielt skadelige reaktioner i forbindelse med akutte bakterielle infektioner forårsaget af makrolidmodtagelige patogener er det bemærkelsesværdigt, at disse midler også er blevet rapporteret til at hæmme produktionen af proinflammatoriske toksiner af tilsyneladende makrolidresistente patogener. Uanset de tidligere nævnte hæmmende virkninger af makrolider på E. coli’s produktion af shiga-toksiner er disse midler også blevet rapporteret til at hæmme produktionen af pneumolysin af makrolidresistente stammer af pneumokokker både in vitro og in vivo. I en tidligere undersøgelse har Lagrou et al. rapporteret, at eksponering af en ermAM-udtrykkende, ribosomal methylaseproducerende, makrolidresistent stamme af Streptococcus pneumoniae for en sub-MIC-koncentration af erythromycin forhindrede bakteriernes adhærens til humane nasale respiratoriske epitelceller . Selv om væksten af bakterierne ikke blev påvirket, dæmpede eksponeringen for erythromycin næsten fuldstændigt produktionen af pneumolysin, som var den sandsynlige årsag til interferens med bakteriernes adhærens . Disse resultater blev bekræftet i en senere undersøgelse, hvor Fukuda et al. rapporterede, at både azithromycin og clarithromycin i koncentrationer på 1-4 μg/mL hæmmer produktionen af pneumolysin af ermB- og mefE/A-koeksprimerende, makrolidresistente stammer af pneumokokker in vitro . Indgift af disse midler til mus (40-200 mg/kg), der eksperimentelt var inficeret med makrolidresistente pneumokokker, viste sig at resultere i forlænget overlevelse, hvilket var forbundet med nedsatte koncentrationer af pneumolysin i luftvejene. Lignende resultater er blevet beskrevet af Anderson et al, som rapporterede, at eksponering af en ermB-udtrykkende, makrolidresistent stamme af S. pneumoniae for en række makrolider og makrolidlignende midler resulterede i en betydelig dæmpning af produktionen af pneumolysin, mens amoxicillin, ceftriaxon, ciprofloxacin, doxycyclin og tobramycin var ineffektive .

For nylig har Cockeran et al. forsøgt at identificere det molekylære grundlag for de hæmmende virkninger af makrolider på produktionen af pneumolysin af makrolidresistente stammer af pneumokokker . De observerede, at eksponering af 8 forskellige ermB-udtrykkende, makrolidresistente stammer (hver med en MIC-værdi på >256 μg/mL) for clarithromycin resulterede i en betydelig forlængelse af forsinkelsesfasen af bakterievæksten (4,9-12,2 timer sammenlignet med 1,2-4,9 timer for ikke-eksponerede bakterier). Selv om der var en hurtig induktion af ermB-genet i henhold til en 4-dobbelt stigning i mRNA inden for 15 minutter efter eksponering for antibiotikaet, er syntesen af ribosomal methylase sandsynligvis hæmmet på grund af clarithromycinets binding til peptidudgangstunnelen i den store ribosomale underenhed, hvilket blokerer for peptidkædeforlængelsen . Konsekvensen er forbigående modtagelighed som følge af langsom erhvervelse af den fulde resistensfænotype.

Der er rapporteret om yderligere mekanismer, der understøtter effektiviteten af makrolider i murinmodeller af eksperimentel infektion, herunder høje niveauer af intracellulær akkumulering af disse stoffer i fagocytter og epitelceller samt deres gavnlige, sekundære antiinflammatoriske egenskaber, som beskrives nedenfor.

2.1. Makrolider og Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa er et vedvarende opportunistisk patogen, som koloniserer luftvejene hos immunsvækkede personer og forårsager et kronisk, ineffektivt inflammatorisk respons. Dette resulterer igen i betændelsesmedierede vævsskader og lungedysfunktion og er særlig alvorligt hos patienter med cystisk fibrose. Selv om makrolider ikke påvirker væksten af P. aeruginosa, er de ikke desto mindre beskyttende ved at hæmme produktionen af persistensfremmende og proinflammatoriske virulensfaktorer. Disse omfatter (i) proadhæsive type IV pili, (ii) vævsskadende pseudomonal elastase, (iii) proinflammatorisk rhamnolipid og (iv) alginat og biofilm . Alginat er et exopolysaccharid, der fungerer som en antifagocytær kapsel, mens biofilm er en selvgenereret, ekstracellulær polymermatrix, hvori patogenet er isoleret mod både antibiotika og værtens cellulære og humorale forsvar.

Disse P. aeruginosa-orienterede anti-infektiøse, antiinflammatoriske aktiviteter af makrolider, herunder erythromycin, clarithromycin og azithromycin, synes at være rettet mod quorum sensing i P. aeruginosa. Quorum sensing er en mekanisme for mikrobiel intercellulær kommunikation, der anvender diffuse signalmolekyler kendt som autoinduktorer, som gør det muligt for bakterier at registrere og regulere deres populationstæthed og opregulere virulens . Gram-negative bakterier anvender oftest autoinducere af type I-familien, kendt som N-acylerede L-homoserinlactoner, som deres primære mediatorer for quorum sensing . Både azithromycin og clarithromycin er blevet rapporteret til at hæmme produktionen af denne klasse af autoinducere hos P. aeruginosa . Det er vigtigt at bemærke, at disse virkninger var tydelige ved sub-MIC-koncentrationer af begge makrolider, som for azithromycins vedkommende var 2 μg/mL . I tilfælde af biofilmdannelse syntes kvaliteten af biofilmen, i modsætning til initieringen af syntesen, at blive forringet af makroliderne, hvilket resulterede i ændret arkitektur, struktur og tæthed, hvilket fremmer indtrængning af antibiotika . De patogenrettede antiinflammatoriske aktiviteter af makrolider er opsummeret i tabel 1.

5.1. Diffus panbronchiolitis (DPB)

DPB er en kronisk inflammatorisk lidelse i luftvejene, der forekommer i mange befolkningsgrupper, men som er mest almindelig blandt personer af japansk oprindelse . Den vigtigste præsentation er hoste, sputumproduktion og progressiv åndenød, og patienterne bliver meget ofte koloniseret med pseudomonale isolater. Uden nogen form for behandling er udfaldet af DPB dystert. Kronisk makrolidbehandling i lave doser er den foretrukne behandling og har haft en stor positiv indvirkning på den naturlige historie for denne tilstand .

5.2. Cystisk fibrose (CF)

CF er en autosomalt recessiv arvelig sygdom, der overvejende forekommer hos kaukasiske befolkninger, hvor der opstår abnormiteter i epitelcellens iontransport som følge af defekter i CF-transmembranregulatoren, hvilket resulterer i øget sputumviskositet, stase af sekret, luftvejsinfektion og -betændelse og progressiv bronkiektase. Der er i de seneste 10 år gennemført et utal af undersøgelser, som har evalueret den mulige rolle af langvarig makrolidbehandling i denne tilstand . Når man vurderer disse undersøgelser som helhed, er der klare beviser for, at langvarig makrolidbehandling har fordele med hensyn til klinisk relevante endepunkter hos patienter med CF, og makrolidbehandling er en vigtig del af retningslinjerne for behandling af CF, især i de tilfælde, der er inficeret med Pseudomonas aeruginosa, og som har en forværring af lungefunktionen til følge. Det er interessant at bemærke, at makrolidernes virkningsmekanismer hos sådanne CF-patienter ikke kun synes at vedrøre deres antineutrofile, antiinflammatoriske aktiviteter, men også deres skadelige virkninger på P. aeruginosas biologi, som er blevet velkarakteriseret .

5.3. Ikke-CF bronkiektase

Bronkiektase er en tilstand, der oftest opstår som følge af kronisk luftvejsinfektion og inflammation. Ved denne lidelse fører luftvejsobstruktion, der hovedsagelig er forbundet med bakteriel infektion, og den dermed forbundne luftvejsbetændelse til en “ond cirkel” af kronisk infektion og betændelse med progressiv skade på det cilierede epithel, der beklæder luftvejene, og efterfølgende de underliggende strukturer. Tilstanden er ikke kun forbundet med luftvejssygdomme med tilbagevendende akutte infektiøse eksacerbationer, men også med kronisk systemisk svækkelse, der fører til betydelig sygelighed og endog dødelighed. Da kronisk luftvejsinflammation er en central del af sygdommens patogenese, og kun få andre behandlinger har vist sig at kunne ændre sygdommens naturlige forløb, er det ikke overraskende, at man har forsøgt sig med antiinflammatoriske behandlinger af alle slags i forbindelse med denne sygdom, hvoraf makroliderne synes at være de mest lovende. Interessen for anvendelse af makrolider til bronkiektase uden for CF blev udviklet efter deres vellykkede anvendelse til patienter med CF. Der er i små kliniske forsøg fundet gunstige virkninger af langvarig brug af makrolider til bronkiektasi uden for CF. I de fleste af disse undersøgelser var der klare beviser for et fald i sputumvolumen og i nogle af dem et fald i eksacerbationsfrekvensen. Desuden var der i et lille antal, hvor dette blev afprøvet, en forbedring af lungefunktionsparametre eller et fald i luftvejshyperreaktivitet. Den almindelige anbefaling for denne tilstand er at afprøve makrolidbehandling i udvalgte tilfælde i 3-6 måneder og at afbryde behandlingen, hvis der ikke er klare tegn på fordele for patienten i form af forbedring af livskvalitet eller reduktion i eksacerbationsfrekvens.

5.4. Bronchiolitis Obliterans (BOs)

BO er en af manifestationerne af kronisk afstødning efter lunge- eller knoglemarvstransplantation og er en væsentlig årsag til begrænset overlevelse og død hos lungetransplantatmodtagere. Selv om den nøjagtige patogenese endnu ikke er opklaret, synes den at opstå som følge af gentagne krænkelser af luftvejene. I den senere tid har der været stor interesse for at anvende makrolider til behandling af denne alvorlige tilstand, hvor andre behandlinger har været ret skuffende eller forbundet med betydelige bivirkninger . Der er blevet gennemført undersøgelser for at undersøge ikke blot virkningerne af makrolider som behandling af denne tilstand, men også, for nylig, for at undersøge forebyggelse. Ved gennemgang af de forskellige terapeutiske undersøgelser er det blevet sagt, at der er forskelle i det kliniske spektrum og makrolidresponset hos patienter med BO, og at de tilfælde, der er forbundet med en overvejende neutrofil patogenese, er makrolidresponsive, mens de tilfælde, der er forbundet med et overvejende fibroproliferativt respons (såkaldt traditionel BO), ikke er det.

5.5. Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

I nyere definitioner af KOL anerkendes det behørigt, at der i denne tilstand er tale om en unormal inflammatorisk proces i luftvejene, som, selv om den oprindeligt oftest er forbundet med cigaretrygning, på et tidspunkt bliver selvforstærkende og bidrager til den gradvise forværring, der kan ses hos patienter med KOL, selv hos dem, der holder op med at ryge. Makrolider kan anvendes til antibiotikabehandling af akutte eksacerbationer af KOL, men der er også gennemført undersøgelser, hvor disse midler anvendes for deres antiinflammatoriske og immunmodulerende aktiviteter og deres virkninger på slimsekretionen. I de fleste af disse undersøgelser er der konstateret en reduktion af sputumproduktionen og en forbedring af sputummets kvalitet, mens der i nogle af disse undersøgelser er set en forbedring af livskvaliteten, forskellige kliniske endepunkter og lejlighedsvis af lungefunktionsparametre. Det er vigtigt at bemærke, at nogle undersøgelser har antydet, at makrolidbehandling kan ændre forløbet af KOL ved at reducere både antallet og varigheden af akutte eksacerbationer .

5.6. Astma

Det har i en årrække været anerkendt, at astma er en kronisk inflammatorisk lidelse i luftvejene, hvor inflammationen formidles af en række celler og mediatorer, som er ansvarlige for manifestationerne, herunder symptomer, lungefunktionsafvigelser og hyperresponsivitet i luftvejene. Behandlingen foregår derfor primært med antiinflammatoriske midler, især inhalationskortikosteroider, men en række af de andre lægemidler, der anvendes i astmabehandlingen, er også anerkendt for at have antiinflammatorisk aktivitet. Selv om en stor del af luftvejsinflammationen kan være drevet af allergiske/atopiske reaktioner, er det også blevet foreslået, at kronisk infektion i de nedre luftveje med Mycoplasma pneumoniae og Chlamydia pneumoniae, begge mikroorganismer, der reagerer på makrolidbehandling, kan udløse luftvejsinflammation og astma og derfor potentielt kan behandles med makrolider. Alle disse overvejelser er begrundelsen for brugen af makrolider ved astma i håb om at opnå en mere effektiv astmakontrol. Selv om der i de senere år er gennemført en række undersøgelser med forskellige makrolider, hvoraf nogle har vist beskedne fordele, tyder de samlede data på, at der ikke er nogen rolle for langvarig makrolidbehandling af astma, selv om en sådan behandling kan være til gavn for nogle undergrupper af patienter, som f.eks. dem, der er beskrevet tidligere .

5.7. Pneumoni

Antibiotikabehandling hos patienter med pneumoni er kortvarig og har til formål at behandle infektionen og udrydde mikroorganismen. Der er imidlertid stadig en betydelig løbende debat om, hvilket antibiotikaregime der udgør den optimale behandling i indlagte tilfælde med samfundserhvervet lungebetændelse (CAP), herunder dem, der kræver indlæggelse på intensivafdeling (ICU). Et utal af undersøgelser af mere alvorligt syge indlagte patienter med CAP har antydet, at resultatet forbedres ved at anvende kombinationsbehandling med antibiotika, oftest med tilføjelse af et makrolid til standardbehandling med beta-lactam . Denne viden skal opvejes af yderligere undersøgelser, der tyder på, at resultatet er det samme, når man sammenligner fluoroquinolonmonoterapi med beta-lactam/makrolid-kombinationen hos ikke-kritisk syge patienter . For tilfælde, der ikke er indlagt på intensivafdelingen, anbefaler de fleste retningslinjer således en af de to muligheder, mens man hos patienter på intensivafdelingen altid anbefaler kombinationsbehandling, uanset hvilket af disse midler der anvendes. Det er interessant, at i en undersøgelse af intuberede patienter på intensivafdelingen var resultatet bedre ved brug af makrolid- end fluoroquinolonkombinationen . Årsagen til, at kombinationsbehandling med makrolider er forbundet med et bedre resultat hos patienter med CAP, er usikker og kan være multifaktoriel; mange mener dog, at det kan hænge sammen med de antiinflammatoriske immunmodulerende virkninger af disse midler . To nyere undersøgelser synes at understøtte denne påstand . I den første undersøgelse var brugen af makrolider forbundet med nedsat dødelighed hos patienter med CAP og alvorlig sepsis, selv når infektionen skyldtes makrolidresistente patogener. Endvidere viste et placebokontrolleret, randomiseret klinisk forsøg, der blev gennemført for at undersøge, om patienter med sepsis og respiratorassocieret pneumoni (VAP), der overvejende skyldes gramnegative patogener, havde et bedre resultat, når et makrolid blev tilføjet til standardantibiotikabehandlingen, at clarithromycin fremskyndede opløsningen af VAP og afvænningen fra mekanisk ventilation og forsinkede døden hos dem, der i sidste ende døde af sepsis. Desuden konkluderede Kovaleva et al. i en meget nylig gennemgang af litteraturen, at makrolider synes at dæmpe det inflammatoriske respons under CAP . Til støtte for denne påstand har Walkey og Weiner også for ganske nylig rapporteret, at patienter med akut lungeskade (ALI), overvejende forbundet med lungebetændelse, som blev behandlet med makrolider, havde en signifikant lavere 180-dages dødelighed og kortere tid til succesfuldt ophør af mekanisk ventilation i forhold til de patienter, der blev behandlet med fluoroquinoloner eller cefalosporiner.

5.8. Lidelser i de øvre luftveje

Der er også gennemført en række undersøgelser, der undersøger brugen af makrolider ved lidelser i de øvre luftveje, såsom kronisk rhinosinusitis, og de synes at være lovende . Sådanne undersøgelser lider tydeligvis under de metodologiske problemer, der diskuteres nedenfor, og skal gentages på passende vis, før der kan drages konklusioner om værdien af makrolider og deres anvendelse ved sygdomme i de øvre luftveje, selv om der i mange af de internationale retningslinjer for behandling af rhinosinusitis under visse omstændigheder findes anbefalinger om anvendelse af makrolider. Som ved mange af de allerede omtalte sygdomme menes disse potentielle fordele at være forbundet med makrolidernes antiinflammatoriske og immunmodulerende aktivitet og deres virkninger på virulens og vævsskader forårsaget af de kroniske koloniserende bakterier .

6. Konklusioner

Det fremgår klart af de forskellige undersøgelser, at makrolider har en klar rolle i tilstande som DPB og CF, og muligvis yderligere gavnlige virkninger på morbiditet og muligvis endda dødelighed i forskellige andre luftvejssygdomme. Desuden har yderligere undersøgelser også afdækket potentielle gavnlige virkninger ved forskellige lidelser, der ikke har noget med luftvejene at gøre. Mange af disse undersøgelser lider under det faktum, at de er begrænsede med hensyn til størrelse, antal patienter og behandlings- og opfølgningslængde. Det er derfor klart, at der i forbindelse med mange af disse tilstande er behov for yderligere undersøgelser for at afklare spørgsmål som f.eks. hos hvilke patienter disse midler bør anvendes, hvilke makrolidpræparater der er bedst, hvilke doseringsskemaer der er hensigtsmæssige, hvor længe behandlingen bør fortsættes, og hvad er bivirkningerne på lang sigt?