Phage-Antibiotic Synergy er drevet af en unik kombination af antibakteriel virkningsmekanisme og stoichiometri
Abstract
Den fortsatte stigning i antibiotikaresistens er ved at fremskynde en medicinsk krise. Bakteriofag (phage) er blevet hyldet som en mulig terapeutisk mulighed for at øge antibiotikaeffektiviteten. Imidlertid har kun en håndfuld undersøgelser behandlet det synergistiske forhold mellem fage og antibiotika. Her rapporterer vi en omfattende analyse af interaktion mellem fager og antibiotika, som evaluerer synergisme, additivisme og antagonisme for alle klasser af antibiotika på tværs af klinisk opnåelige stoichiometrier. Vi kombinerede en optisk baseret realtidsmikrotiterpladeaflæsning i realtid med et matrixlignende varmekort over behandlingspotenser for at måle fage- og antibiotikasynergi (PAS), en proces, som vi kalder synografi. Fage-antibiotika-synografi blev udført mod en pandemisk lægemiddelresistent klongruppe af E. coli (ExPEC) med antibiotikaniveauer, der dækker den minimale inhibitorkoncentration (MIC) på tværs af syv ordener af virale titre. Vores resultater tyder på, at fager under visse betingelser giver en adjuverende effekt ved at sænke MIC for lægemiddelresistente stammer. Endvidere er synergistiske og antagonistiske interaktioner i høj grad afhængige af mekanismen for bakteriehæmning af den antibiotikaklasse, der er parret med fagen, og når der observeres synergisme, undertrykker den fremkomsten af resistente celler. Værtsbetingelser, der simulerer infektionsmiljøet, herunder serum og urin, undertrykker PAS på en bakterievækstafhængig måde. Endelig synes fagenes burst-størrelse at være en vigtig drivkraft for synergismen. Samlet set tyder disse data på, at lytiske fager kan genoplive et ineffektivt antibiotikum for tidligere resistente bakterier, mens de også synergiserer med antibiotika på en klasseafhængig måde, processer, der kan dæmpes af lavere bakterievæksthastigheder, der findes i værtsmiljøer.
Signifikans Erklæring Bakteriofagterapi (fage) er en lovende tilgang til at bekæmpe stigningen af multiresistente bakterier. I øjeblikket er den foretrukne kliniske modalitet at parre fager med et antibiotikum, en praksis, der menes at forbedre virkningen. Der er imidlertid blevet rapporteret om antagonisme mellem fager og antibiotika, valget af fager og antibiotika er ofte ikke empirisk bestemt, og værtsfaktorernes indvirkning på effektiviteten er ukendt. Her undersøger vi interaktioner mellem fager og antibiotika på tværs af antibiotika med forskellige virkningsmekanismer. Vores resultater tyder på, at fage kan sænke den fungerende MIC for bakteriestammer, der allerede er resistente over for antibiotikaet, er afhængig af antibiotikaklassen og stoikiometrien i parringen og påvirkes dramatisk af værtens mikromiljø.