J-ALEX-forsøget - er frontline alectinib en ny standardbehandling? | RegTech

I patienter med metastatisk ALK-positiv anaplastisk lymfomkinase (ALK) ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) bliver mulighederne for behandling i både første og anden linje stadig mere komplekse. I USA er både crizotinib og ceritinib godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til brug i første fase, mens ceritinib, alectinib og senest brigatinib alle har fået FDA-godkendelse i anden linje efter progression af sygdommen under crizotinib (1). Flere andre ALK-tyrosinkinasehæmmere (TKI’er) er ved at blive undersøgt, idet lorlatinib for nylig har fået en banebrydende FDA-betegnelse som andenlinjebehandling, og ensartinib også har vist betydelig effektivitet hos ALK TKI-forbehandlede patienter (2,3).

I frontline fase III-undersøgelserne PROFILE 1014 med crizotinib og ASCEND-4 med ceritinib blev disse midler sammenlignet direkte med platindublet kemoterapi hos behandlingsnaive ALK-positive avancerede NSCLC-patienter. Begge forsøg opfyldte det primære endepunkt om forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) i forhold til standardkemoterapi (4,5). Crizotinib 250 mg to gange dagligt sammenlignet med cisplatin eller carboplatin plus pemetrexed viste en PFS-fordel på 10,9 mod 7 måneder og en objektiv responsrate (ORR) på 74 % mod 45 % med kemoterapi (4). I ASCEND-4 resulterede ceritinib på 750 mg dagligt i en median PFS på 16,6 måneder sammenlignet med 8,1 måneder med fire cyklusser med cisplatin eller carboplatin plus pemetrexed efterfulgt af vedligeholdelse af pemetrexed (HR 0,55, 95 % CI 0,42-0,73). Ceritinib havde en ORR på 72,5 % i forhold til 26,7 % med kemoterapi (5). Crizotinib blev efterfølgende godkendt som det foretrukne middel i første linje i november 2013, og ceritinib blev godkendt som en upfront-mulighed af FDA i maj 2017.

I modsætning til undersøgelsesdesignet i de ovennævnte forsøg med kemoterapi som sammenligningsmiddel var J-ALEX-forsøget det første randomiserede fase III-forsøg til direkte sammenligning af to ALK-hæmmere (alectinib versus crizotinib) i første linje-situationen (6). Alectinib er en kendt potent andengenerations ALK-hæmmer med betydelig penetration i centralnervesystemet (CNS) samt aktivitet mod flere kendte resistensmutationer over for crizotinib (7). I et japansk fase I/II-forsøg i en enkelt arm med kemoterapiforbehandlede, men ALK-hæmmere naivt behandlede ALK-positive NSCLC-patienter viste alectinib en ORR på 93,5 % med en median PFS, der ikke var nået på tidspunktet for dataanalysen (8). Dette imponerende respons og forlængede PFS lagde grunden til det større fase III J-ALEX-forsøg, hvis undersøgelsesdesign og resultater heri vil blive diskuteret.

J-ALEX-forsøget var et åbent fase III multicenterforsøg, der udelukkende blev udført i Japan på 41 undersøgelsessteder. Mellem november 2013 og august 2015 blev 207 japanske patienter med ALK-positiv NSCLC i stadium IIIB/IV, som tidligere havde modtaget 0-1 linjer kemoterapi, men ingen tidligere ALK TKI, randomiseret til alectinib 300 mg to gange dagligt eller crizotinib 250 mg to gange dagligt. Patienterne skulle være mindst 20 år gamle med ALK-positivitet bekræftet ved immunohistokemi (IHC) og fluorescens-in-situ-hybridisering (FISH) eller realtidspolymerasekædereaktion (RT-PCR), hvis de førstnævnte tests ikke gav noget resultat. Patienterne skulle have mindst én målbar læsion, og responset blev målt ved hjælp af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Patienter blev udelukket, hvis de tidligere havde modtaget en ALK-hæmmer, havde aktuelle eller tidligere radiografiske tegn på interstitiel lungesygdom, havde symptomatiske hjerne- eller leptomeningealmetastaser eller enhver form for effusion, der krævede drænage (6).

Patienterne blev randomiseret 1:1 til at modtage alectinib eller crizotinib med yderligere stratificering i henhold til præstationsstatus, sygdomsstadie eller behandlingslinje. Patientkarakteristika var generelt velafbalancerede, med den ene undtagelse, at hjernemetastaser var til stede hos 27,9 % af patienterne i crizotinib-gruppen mod 13,6 % i alectinib-gruppen. Det er interessant, at omkring en tredjedel af patienterne i hver arm havde modtaget én kemoterapilinje før indtrædelsen. Det primære endepunkt var PFS med sekundære endepunkter som samlet overlevelse (OS), ORR, varighed af respons (DOR), tid til respons (TTR), sundhedsrelateret livskvalitet, sikkerhed og tid til udbrud af hjernemetastaser, hvis ingen ved baseline, eller tid til progression af hjernemetastaser, hvis de var til stede ved baseline (6).

På tidspunktet for den planlagte interimsanalyse blev median PFS ikke nået i alectinib-armen (20,3 måneder i den lave ende af CI’et) og var 10,2 måneder i crizotinib-armen (HR 0,34, 99,7 % CI 0,17-0,70). ORR for alectinib i intention to treat-populationen var 85,4 % (95 % CI 78,6-92,3) mod 70,2 % (95 % CI 61,4-79) i crizotinib-armen. I undergruppen af patienter med hjernemetastaser var der også et markant forbedret respons på alectinib (HR 0,08, 95 % CI 0,01-0,61). For patienter med hjernemetastaserende læsioner ved baseline var HR for tiden til progression af en hjernemetastaserende læsion eller død 0,16 (95 % CI 0,02-1,28), og for patienter uden hjernemetastaserende læsioner ved baseline var HR for tiden til udvikling af en hjernemetastaserende læsion eller død 0,41 (95 % CI 0,17-1,01). Bivirkninger af alle grader favoriserede alectinib med de mest almindelige bivirkninger i alectinib-armen var forstoppelse (35 %), nasopharyngitis (20,4 %) og dysgeusia (18,4 %). I crizotinib-armen var kvalme (74 %), diarré (73,1 %), opkastning (57,5 %), synsforstyrrelser (54,8 %), dysgeusia (51,9 %), forstoppelse (44,2 %) og transaminaseforhøjelser (31 %) alle signifikant forøgede. Med hensyn til OS er dataene stadig umodne på nuværende tidspunkt. På baggrund af disse resultater konkluderede forfatterne, at alectinib bør blive den nye standardbehandling som første linje til behandling af ALK-positiv avanceret NSCLC (6).

Resultaterne af denne undersøgelse er bestemt overbevisende. Med de største ulemper ved undersøgelsen er, at den (I) udelukkende blev udført på japanske patienter; (II) der var en relativt stor procentdel af patienterne, der allerede havde været udsat for kemoterapi; og (III) der var en betydeligt større procentdel af patienter med hjernemetastaser i crizotinib-armen sammenlignet med alectinib-armen, var undersøgelsen samlet set godt udført, og de to sidstnævnte faktorer syntes ikke at have negativ indflydelse på resultaterne. Det vigtigste spørgsmål, der dukkede op, efter at de første resultater af J-ALEX blev præsenteret på ASCO i 2016, var, om alectinib skulle erstatte crizotinib i upfront-setting? Der var ikke blevet rapporteret nogen overlevelsesdata, og eksperterne diskuterede passende, om disse resultater kunne anvendes på en bredere population. I Japan førte den imponerende PFS-fordel kombineret med en mere tolerabel bivirkningsprofil og forbedret CNS-penetration til japansk godkendelse af alectinib som førstevalg. For resten af verden var der dog fortsat en vis skepsis, idet man ventede på de meget ventede resultater af ALEX-forsøget for at se, om resultaterne af J-ALEX kunne bekræftes på globalt plan.

Venterne på ALEX-resultaterne var kun et år, idet J-ALEX blev præsenteret på ASCO 2016 og ALEX på ASCO 2017 med samtidig offentliggørelse i juni 2017. ALEX-studiet var et internationalt fase III-studie, der blev iværksat på tværs af 161 steder i 31 lande, med 303 behandlingsnaive ALK-positive metastaserende NSCLC-patienter randomiseret til alectinib 600 mg to gange dagligt eller crizotinib 250 mg to gange dagligt, hvor PFS igen var det primære endepunkt (9). Sekundære endepunkter omfattede tid til CNS-progression, ORR, DOR, OS, livskvalitet og sikkerhed. Efter en opfølgning på 17,6 måneder i crizotinib-armen og 18,6 måneder i alectinib-armen blev den mediane PFS ikke nået i alectinib-armen mod 11,1 måneder med crizotinib (HR 0,47, 95 % CI 0,34-0,67, P<0,001). Effekten blev set på tværs af næsten alle undergrupper med undtagelse af rygere og patienter med ECOG 2, selv om disse repræsenterede et lille antal patienter. Tiden til CNS-progression var også signifikant længere med alectinib, med en 12-måneders incidensrate for CNS-progression på 9,4 % (95 % CI 5,4-14,7) med alectinib mod 41,4 % (95 % CI 33,2-49,4) i crizotinib-armen. Blandt de patienter med målbar CNS-metastase ved baseline havde 81 % (95 % CI 58-95) et respons i alectinib-armen mod 50 % (95 % CI 28-72) i crizotinib-armen, med 38 % i alectinib-armen, der havde opnået et komplet respons. ORR var 82,9 % (95 % CI 76-88,5) i alectinib-armen mod 75,5 % (95 % CI 67,8-82,1) i crizotinib-armen med 41 % af patienterne i alectinib-armen, der oplevede bivirkninger af grad 3-5 mod 50 % i crizotinib-armen. Median OS-data på analysetidspunktet var umodne, men var ikke klart til fordel for nogen af armene (9).

Designet af ALEX-forsøget adskilte sig fra J-ALEX, idet undersøgelsespopulationen omfattede patienter fra flere lande, den anvendte alectinib-dosis var 600 mg to gange dagligt sammenlignet med 300 mg to gange dagligt, og patienterne var behandlingsnaive, hvorimod patienterne i J-ALEX-forsøget kunne have modtaget kemoterapi i første omgang. Resultaterne af begge forsøg afspejlede ikke desto mindre nøje hinanden og viste klart, at alectinib i frontline-situationen er crizotinib overlegen med hensyn til PFS, ORR, CNS-respons og toksicitet. I J-ALEX synes 300 mg to gange dagligt sammenlignet med 600 mg to gange dagligt i ALEX at have sammenlignelige responsrater og potentielt færre bivirkninger med 26 % af patienterne i J-ALEX med mindst én bivirkning af grad 3 eller 4 mod 41 % i ALEX-forsøget med mindst en bivirkning af grad 3. Med hensyn til CNS-respons var der i J-ALEX kun 13,6 % af patienterne med målbare hjernelæsioner i alectinib-armen sammenlignet med 42 % i ALEX-forsøget, så på trods af mærkbare CNS-responser i begge forsøg er det vanskeligt at drage dosissammenligninger med den lille positive CNS-stikprøvestørrelse i J-ALEX. Ikke desto mindre bekræfter disse data alectinibs betydelige CNS-penetration, hvilket er en yderligere ekstra fordel ved anden generations ALK-hæmmere i forhold til første klasses crizotinib.

Med succesen i både J-ALEX og ALEX, der viser alectinibs overlegenhed i forhold til crizotinib i frontline-situationen, er et vigtigt spørgsmål, der rejser sig, følgende: Er det bedre at starte med en anden generations ALK-hæmmer som alectinib eller ceritinib, eller er sekventiel behandling med crizotinib efterfulgt af en anden generations ALK-hæmmer på tidspunktet for progression at foretrække? Da OS-dataene er umodne i J-ALEX- og ALEX-forsøgene, kan man hypotetisk analysere PFS. Hvis den gennemsnitlige PFS ved førstegangsbehandling med crizotinib som set i PROFILE 1014-forsøget er ca. 11 måneder, og den gennemsnitlige PFS ved behandling med alectinib eller ceritinib på tidspunktet for progression af crizotinib er ca. 7-8 måneder (10,11), skal en andengenerations frontlinjebehandlingsmiddel overstige 19 måneder for at blive betragtet som overlegen i forhold til den sekventielle fremgangsmåde. I både J-ALEX- og ALEX-forsøgene havde alectinib på analysetidspunktet ikke nået en median PFS, men med de lave ender af PFS-CI’erne på henholdsvis 20,3 og 17,7 måneder i J-ALEX og ALEX er tendensen helt sikkert over 19 måneder. Det nyeste godkendte andenlinjemiddel brigatinib har i et fase I/II-forsøg med tidligere behandlede ALK-positive NSCLC-patienter vist sig at resultere i en median PFS på 13,2 måneder, hvilket er det første ALK TKI, der viser en PFS på over et år i det mindste i andenlinjestudier (12). Dette skubber den hypotetiske margen for sekventiel PFS endnu mere fremad, hvis crizotinib anvendes upfront efterfulgt af et lægemiddel som brigatinib.

Det er derfor måske lidt mere komplekst at vælge et førstelinjemiddel, end det umiddelbart ser ud til. Samlet set er resultaterne af J-ALEX og ALEX med upfront alectinib dog overbevisende og reproducerbare og viser klart en PFS-fordel samt en bedre tolerabilitet og CNS-penetration med alectinib i forhold til crizotinib. Det ville være svært at forestille sig, at alectinib ikke bliver FDA-godkendt som et førstevalg og erstatter crizotinib som ny standardbehandling. Hvis overlevelsesdataene er positive, vil alectinib desuden utvivlsomt blive det førstevalg af ALK-hæmmer til ALK-positive avancerede NSCLC-patienter. Brugen af ceritinib upfront er fortsat lidt mindre klar, og dets popularitet kan være begrænset af øget GI-toksicitet ved standarddosering, selv om dette kan afbødes med lavere dosering og med indtagelse af medicinen sammen med mad.

Selv uden sikre overlevelsesdata til støtte for en ALK-hæmmer frem for en anden, er det rimeligt at sige, at hver patient bør behandles individuelt med hensyn til behandling, hvor der tages hensyn til flere faktorer. Adgang til forskellige ALK-hæmmere, bivirkninger ved de enkelte lægemidler, underliggende komorbiditeter, patientens præferencer, omkostninger, tilstedeværelse af CNS-metastaser og den forventede effekt af sekventiel behandling er alle vigtige overvejelser. ALK-positiv NSCLC-behandling bliver også mere og mere dikteret af ALK-resistensmutationer, idet disse mutationer er mere almindelige efter behandling med anden generation af ALK-hæmmere, og G1202R-mutationen giver resistens over for alle anden generations lægemidler (13). Måske er det mindre vigtigt, hvilken ALK-hæmmer en patient starter med, snarere end hvordan de behandles sekventielt på baggrund af deres udviklende tumorbiologi, der matcher en specifik ALK-hæmmer, der viser følsomhed over for en specifik mutation. Andre resistensmekanismer spiller også en rolle og vil blive taget i betragtning i den efterfølgende behandling. Dette niveau af personlig behandling kan i sidste ende være den måde, hvorpå livet kan forlænges længst muligt i denne undergruppe af NSCLC-patienter.

Sammenfattende er det utroligt at tænke på, at kemoterapi før august 2011 var den eneste mulighed for ALK-positive NSCLC-patienter med fremskreden sygdom. Nu findes der i alt fire FDA-godkendte ALK-terapier, og flere er under udvikling. I frontline-situationen er crizotinib og ceritinib fortsat de FDA-godkendte muligheder, selv om dette terapeutiske landskab snart vil ændre sig i lyset af de førnævnte resultater af J-ALEX- og ALEX-forsøgene. Desuden er både brigatinib og ensartinib i øjeblikket ved at blive evalueret i forhold til crizotinib som frontlinjemidler, og disse resultater kan ændre behandlingsalgoritmen for den første behandling yderligere (14,15). Fremtiden for behandling af ALK-positiv NSCLC er utvivlsomt lovende med flere terapeutiske muligheder både i frontline-situationen og efter progression.