Hvad er årsagen til muskelatoni i REM? | RegTech

DET VIGTIGE OG PROVOCATIVE PAPIR AF BROOKS OG PEEVER1 BESKRIVER FORSKNINGER MED INSTRUMENTEREDE VÆLDIGE VÆKSTHOLDENDE ADULTRATTER, DER behandler spørgsmålet om, hvorvidt hæmmende synaptisk transmission er ansvarlig for muskelatoni, der ses i REM-søvn. Betydningen af øgede hæmmende (glycinergiske og måske i mindre grad GABAergiske) synaptiske input til motoneuroner (MN’er) som den vigtigste faktor, der forårsager atoni i REM-søvnen, har været et underliggende princip i søvnfysiologien.2 Brooks og Peever1 anvendte lokal lægemiddelanvendelse via mikrodialyse i den trigeminale motoriske pulje til at påvise, at glycin- og GABAA-receptormedieret hæmning ikke er den primære årsag til REM-atoni. Denne undersøgelse bygger på og udvider det tidligere arbejde udført af Richard Horners gruppe3,4 , som anvendte den samme eksperimentelle fremgangsmåde anvendt på den hypoglossale motoriske pulje, til også at omfatte ikke-respiratoriske MN’er. I dette arbejde har Morrison et al.3 konkluderede de, at glycin- og GABAA-receptormedieret hæmning kun yder “et lille bidrag til den markante undertrykkelse af genioglossusaktivitet … i perioder med naturlig REM-søvn”.”

Et vigtigt nyt resultat i undersøgelsen af Brooks og Peever1 er de præsenterede data, hvor stryknin (til blokering af glycin-receptorer), bicucullin (til blokering af GABAA-receptorer) og AMPA (til excitering af glutamatergiske AMPA-receptorer) alle blev anvendt samtidig på den trigeminale motoriske pulje under forskellige adfærdstilstande. Man kunne have troet, at denne “cocktail” ville have været en ekstremt potent excitatorisk “cocktail” og resulteret i en udtalt aktivering af trigeminale (masseter) MN’er, selv under REM-atoniens atoni. Modsat forventningerne fandt Brooks og Peever1 , at REM-atonien fortsatte hele tiden, mens masseter-MN’erne blev udsat for AMPA, og den hæmmende synaptiske transmission blev blokeret. Specifikt fandt de, mens de anvendte denne excitatoriske “cocktail”, dybtgående excitation både i vågen tilstand (i gennemsnit over en 1500% stigning i massetermuskel-EMG-aktivitet) og i NREM (i gennemsnit over en 950% stigning i massetermuskel-EMG-aktivitet), men dataene viste, at der under tonisk REM ikke blev observeret nogen signifikant EMG-stigning.

Hvad er de mulige årsager til dette fascinerende resultat? Det er klart, at virkningerne i vågen tilstand og NREM er, hvad der var forventet, men hvorfor steg aktiviteten i masseter EMG ikke i tilstedeværelsen af den excitatoriske “cocktail” under atonien i REM? Hvad kan dette resultat fortælle os om mekanismen/mekanismerne for frembringelse af REM-atoni? Det er klart, at der under REM skete noget med masseter MN’erne, som forhindrede dem i at blive aktiveret af denne “cocktail” af stoffer. Der er et par muligheder.

For det første kunne MN’erne under REM aktivt hæmmes af ikke-glycin- og ikke-GABAA-receptormedierede veje. Denne hæmning skal være så dybtgående, at den blokerer virkningerne af direkte AMPA-aktivering af MN’erne. Det er muligt, at en så dybtgående hæmning øger den motoneuronale inputkonduktans i et sådant omfang, at der opstår en betydelig shunthæmning. Således er aktivering af AMPA-receptorer og den deraf følgende AMPA-inducerede indadgående strøm utilstrækkelig til at depolarisere MN’ernes membranpotentiale over spiketærsklen. Derfor er den AMPA-receptormedierede MN-excitering i REM-tilstand ikke længere effektiv, som den var under vågen tilstand og NREM-tilstand. Tidligere arbejde udført af Soja et al.5 og andre har vist, at der i REM er en stigning i den lumbale MN-indgangskonduktans. Det ville have været af interesse at vide, hvordan inputkonduktansen af masseter MNs ændrede sig på tværs af de forskellige adfærdstilstande (vågen versus NREM versus REM) med og uden dialyse af “cocktailen” af midler. Denne type måling (intracellulære optagelser), selv om den er vanskelig i frit opførende dyr, er blevet udført i andre undersøgelser, herunder i spinal MNs under REM.2,5

For det andet tyder resultaterne af Brooks og Peever1 på en vigtig rolle for et andet tilstandsafhængigt neurotransmittersystem, der er markant ændret, når man sammenligner vågen fra NREM fra REM. Vigtige tilstandsafhængige input til motoneuroner omfatter input, der stammer fra serotonerge, adrenerge og kolinerge systemer. Med hensyn til sidstnævnte system viste vores laboratorium6 , at aktivering af muscariniske præsynaptiske receptorer (sandsynligvis M2-receptorer) i betydelig grad nedsætter den excitatoriske synaptiske transmission til HM’er. På grundlag af denne mekanisme og observationen af, at kolinerge neuroner, der projicerer til motoriske kerner, er mest aktive i vågen tilstand og REM-søvn, er det muligt, at en vigtig mekanisme, der bidrager til REM-atoni, er en disfacilitering, der opstår præsynaptisk via aktivering af muscarinreceptorer på glutamatergiske excitatoriske input. På den anden side skulle Brooks og Peever1s anvendelse af AMPA have aktiveret AMPA-receptorer på masseter MNs direkte, og dette skulle have resulteret i depolarisering og øget MN-aktivitet i REM. Alternativt og ikke udelukkende er der måske en form for postsynaptisk kolinerge hæmning forårsaget af den lokale frigivelse af acetylcholin i REM.

Pharmakologiske eksperimenter som dem, der er beskrevet af Brooks og Peever1 , rejser uvægerligt spørgsmål vedrørende specificiteten af de anvendte midler. Det er f.eks. velkendt, at ud over bicucullins antagonisme af GABAA-receptorer reducerer bicucullin direkte den efterhyperpolarisering, der følger efter et aktionspotentiale. Dette er blevet observeret i mange celletyper, herunder MN’er7 og hippocampale neuroner.8 Desuden har vi tidligere vist i hypoglossale MN’er, der er undersøgt i hjernestammeskiver, at stryknin ved en koncentration på 10 μM kan blokere ikke kun de glycinreceptormedierede responser, men næsten alle GABAA-receptormedierede responser.9 Ved 10 μM blokerer bicucullin omkring en fjerdedel af de glycinreceptormedierede responser. Brooks og Peever1 anvendte både stryknin og bicucullin ved en koncentration på 100 μM.

Mens vi i videnskaben ofte går på jagt efter en enkelt “hellig gral” eller mekanisme, der forklarer en vigtig observation. Jeg tror, at det, der vil vise sig at være korrekt, er, at en lang række mekanismer hver især bidrager til muskelatoni i REM. Vi kan endda finde, at øget hæmmende synaptisk transmission, som foreslået af Chase og hans kolleger2 , og som involverer aktivering af glycin- og måske GABAA-receptorer spiller en eller anden form for rolle, og den relative betydning af denne mekanisme kan afhænge af den undersøgte art (gnaver versus kattedyr versus menneske) og de eksperimentelle betingelser. Disfacilitering ved en reduktion af excitatoriske glutamatergiske input, som skyldes aktivering af præsynaptiske muscarinreceptorer på glutamatergiske synaptiske terminaler6 , kan også være vigtig. Disfacilitering som følge af reduktioner i statsafhængige drivkræfter, f.eks. serotonerge og noradrenerge drivkræfter under REM, kan også bidrage til atonien. Det er klart, at der er behov for et åbent syn på en række samtidige muligheder, der kan forårsage atoni, og ikke en enkelt “hellig gral”.”