Blokeret randomisering med tilfældigt udvalgte blokstørrelser | RegTech
Diskussion
En vigtig fordel ved blokeret randomisering er, at behandlingsgrupperne vil være lige store og vil have en tendens til at være ensartet fordelt efter de vigtigste resultatrelaterede karakteristika. Typisk vil mindre blokstørrelser føre til mere afbalancerede grupper efter tid end større blokstørrelser. En lille blokstørrelse øger imidlertid risikoen for, at tildelingsprocessen kan være forudsigelig, især hvis tildelingen er åben, eller hvis der er mulighed for at afsløre behandlingstildelingen. Visse immunosuppressive midler ændrer f.eks. farve, når de udsættes for lys. Dette kan utilsigtet afsløre identiteten af stoffet i et klinisk forsøg, hvis sammenligningssubstansen ikke er lysfølsom. Afmaskering kan også være tilsigtet i tilfælde af, at en læge kemisk analyserer en patients blod for at fastslå identiteten af det randomiserede lægemiddel.
Anvendelse af en stor blokstørrelse vil bidrage til at beskytte mod, at investigatoren forudsiger behandlingssekvensen. Hvis en behandling forekommer med større hyppighed i begyndelsen af en blok, kan der imidlertid opstå en ulighed midt i blokken, hvis der foretages en interimsanalyse, eller hvis undersøgelsen afsluttes midtvejs i en blok. Alternativt kan dette problem afhjælpes ved at holde blokstørrelserne små og anvende tilfældige sekvenser af blokstørrelser. En anden mulighed er at anvende større tilfældige blokstørrelser, men at kompensere for chancen for indledende behandlingskørsler inden for en blok ved at tildele deltagerne ved hjælp af en skæv mønt. I et simpelt forsøg, der består af en enkelt behandlings- og referencegruppe, tildeler denne metode på sandsynlig vis deltagerne inden for en blok til behandlingsarmen afhængigt af tildelingsbalancen for de deltagere, der hidtil er blevet randomiseret til behandlingsarmen. Hvis en deltager, der skal randomiseres, f.eks. befinder sig i en kategori, som har K flere behandlinger (t) end referenter (r), der allerede er tildelt, vil tildelingen til behandlings- og referencegruppen ske med sandsynligheden t = q, (r = p), t = ½ (r = ½) og t = p, (r = q) afhængigt af, om K er større end, lig med eller mindre end nul (hvor p ≥ q, p + q = 1). Selv om sidstnævnte strategi kan forvride randomiseringsprocessen ved at mindske sandsynligheden for lange forløb, kan den deraf følgende skævhed være acceptabel, hvis den forhindrer ulighed midt i blokken og kontrollerer forudsigeligheden af behandlingstildelingen. Under visse minimax-betingelser har det vist sig, at den tilfældige mønttilgang er bedre end fuldstændig randomisering til at minimere utilsigtet skævhed (f.eks. en type skævhed, der opstår, når randomiseringsordningen ikke opnår balance på udfaldsrelaterede kovariater) . En væsentlig fordel ved den open source-algoritme, der leveres i dette papir, og sammenlignelige algoritmer, der er tilgængelige i programmeringssprog som R , er, at den underliggende kode kan ændres for at imødekomme teknikken med tilfældige mønter og andre balanceringsstrategier, der endnu ikke er implementeret i statistiske standardpakker.
Antal deltagere, der tildeles hver behandlingsgruppe, vil være lige stort, når alle blokke er lige store, og den samlede undersøgelsesprøvestørrelse er et multiplum af blokstørrelsen. I tilfælde af ulige blokstørrelser er balancen desuden sikret, hvis alle behandlingstildelinger foretages inden for den sidste blok . Når der anvendes tilfældige blokstørrelser i en undersøgelse med flere steder, kan stikprøvestørrelsen imidlertid variere fra sted til sted, men vil i gennemsnit være ens.
Fordelen ved at anvende tilfældige blokstørrelser til at reducere udvælgelsesbias ses kun, når tildelingerne kan bestemmes med sikkerhed . Det vil sige, at når tildelingen ikke kendes med sikkerhed, men snarere blot er mere sandsynlig, er der ingen fordel ved at anvende tilfældige blokstørrelser. Den bedste beskyttelse mod selektionsforvridning er at gøre både rækkefølgen af blokkene og deres respektive størrelse blind. Desuden er det ikke nødvendigt at anvende tilfældige blokstørrelser i et umaskeret forsøg, hvis deltagerne er blevet randomiseret som en blok i stedet for individuelt efter deres indgang til undersøgelsen, da førstnævnte helt vil eliminere selektionsbias.
Nødvendigheden af at tage hensyn til blokering i den statistiske analyse af dataene, herunder når blokstørrelserne er tilfældigt valgt, afhænger af, om der findes en intrablokkorrelation . En intrablokkorrelation, der ikke er nul, kan f.eks. forekomme, når karakteristika og svar for en deltager ændrer sig i takt med, hvornår han eller hun kommer ind i undersøgelsen. Hvis processen er homogen, vil intrablokkorrelationen være lig nul, og der kan ses bort fra blokering i analysen. Variansestimater skal imidlertid justeres på passende vis, når der er intrablockkorrelation . Manglende data inden for blokke kan også potentielt vanskeliggøre gyldigheden af den statistiske analyse. Der kan f.eks. være behov for særlige analyseteknikker, hvis de manglende data er relateret til behandlingseffekter eller forekommer på en anden ikke tilfældig måde . Datasæt med manglende tilfældige observationer kan imidlertid analyseres ved simpelthen at udelukke de berørte blokke. Når det er muligt, bør der gennemføres foranstaltninger til at minimere manglende værdier, da deres tilstedeværelse vil reducere de statistiske procedurers styrke.
Signifikante behandlingsubalancer og utilsigtet skævhed forekommer typisk ikke i store blindeforsøg, især hvis randomisering kan udføres ved undersøgelsens begyndelse. Når behandlingstildelingen er åben, og stikprøvestørrelsen er lille, kan en blokrandomiseringsprocedure med tilfældigt valgte blokstørrelser imidlertid bidrage til at opretholde balancen i behandlingstildelingen og reducere potentialet for selektionsbias.