Renal Amyloidosis in Dogs: A Retrospective Study of 91 Cases with Comparison of the Disease between Shar-Pei and Non-Shar-Pei Dogs

Discussion

Denne undersøgelse karakteriserer de kliniske tegn, klinikopatologiske fund, kliniske komplikationer og resultatet af hunde med RA i en stor kohorte, og sammenligner disse fund mellem NSP’er og CSP’er. Retrospektive undersøgelser af RA hos hunde generelt og specifikt hos CSP’er havde et begrænset antal hunde, og der er ikke foretaget en direkte sammenligning af RA mellem CSP’er og NSP’er i en enkelt undersøgelse.1, 7, 8

Renal amyloidose er mest almindeligt anerkendt hos midaldrende til ældre hunde. I den foreliggende undersøgelse var CSP’er betydeligt yngre sammenlignet med NSP’er, hvilket er i overensstemmelse med tidligere rapporter.1 Den relativt tidlige sygdomsforekomst hos CSP’er understøtter racens genetiske prædisponering for RA. Der er tidligere blevet foreslået et autosomalt recessivt træk, der prædisponerer CSP’er for RA.1, 7, 10

Prædisponerende forhold foreslås at gå forud for forekomsten af reaktiv amyloidose ved induktion af SAA-produktion. Andelen af tidligere, formodentlig prædisponerende, inflammatoriske og neoplastiske sygdomme registreret hos CSP’er havde en tendens til at være lavere sammenlignet med NSP’er, hvilket yderligere understøtter deres formodede genetiske prædisponering for RA, som spiller en rolle i sygdommens patogenese. Den samlede diagnose af komorbide sygdomme i den foreliggende undersøgelse (64 %) er højere sammenlignet med tidligere rapporter (53 % og 23 %).1, 7 Komorbide sygdomme var for det meste (80 %) kroniske inflammatoriske tilstande (infektiøse og ikke-infektiøse), mens neoplasi udgjorde de resterende (20 %), overvejende brystkirtelneoplasi. Kroniske inflammatoriske og neoplastiske tilstande inducerer hepatisk SAA-produktion, hvilket prædisponerer for sekundær (reaktiv) amyloidose.2, 13 Retrospektive undersøgelser kan dog ikke bevise en årsagssammenhæng, og denne sammenhæng berettiger til yderligere undersøgelser. Familiær Shar-Pei feber var den mest almindelige historiske prædisponerende sygdom hos CSP’erne, hvilket yderligere understøtter hypotesen om, at FSF er en genetisk baseret, heredofamiliær inflammatorisk sygdom hos denne race.9 Denne sygdom er karakteriseret ved kronisk forekommende, intermitterende, korte sygdomsepisoder, som ofte forsvinder spontant. Dens kliniske tegn kan således være blevet overset af hundeejere eller kan være blevet anset for irrelevante ved præsentationen og derfor ikke rapporteret, og derfor kan den andel af FSF, der i øjeblikket er rapporteret, være en undervurdering af dens virkelige forekomst hos CSP’er.

De mest almindelige kliniske tegn, der blev observeret i denne undersøgelse, var anoreksi, opkastning, lethargi, polyuri, polydipsi, vægttab, sløvhed og kacheksi, som alle er uspecifikke og i overensstemmelse med CKD. Kliniske tegn på nefrotisk syndrom var uventet sjældne, især i lyset af den kraftige proteinuri forårsaget af RA, og de blev kun registreret hos 10 % af hundene. En lignende andel (15 %) blev dog tidligere rapporteret ved glomerulonefritis hos hunde.14 Hos de hunde med nefrotisk syndrom var serumalbuminkoncentrationen i median < 1 g/dL, hvilket tyder på, at denne kliniske manifestation kun forekommer ved svær hypoalbuminæmi. Interessant nok blev nefrotisk syndrom ikke registreret hos CSP’er, hvilket sandsynligvis kan tilskrives deres overvejende medullære, snarere end glomerulære, amyloidaflejring, hvilket resulterer i mindre alvorlig proteinuri sammenlignet med NSP’er.8

Den høje andel af leukocytose i undersøgelsen (61 %) er sandsynligvis forbundet med den høje forekomst af prædisponerende inflammatoriske og neoplastiske sygdomme (64 %) i begge grupper. Hos CSP’erne er leukocytosen sandsynligvis forbundet med den høje andel af FSF. I human familiær middelhavsfeber, en lignende tilstand, har ca. 66 % af patienterne leukocytose, selv mellem feberepisoder, og deres akutfaseproteinkoncentrationer er kronisk forhøjede.15 Desuden kan leukocytose også skyldes inflammation, sekundært til amyloidaflejring i extrarenale organer, som var mere almindeligt påvist i CSP’er sammenlignet med NSP’er.

Hypoproteinæmi er tidligere blevet registreret hos ca. 70 % af hunde med RA.1, 7 Hypoalbuminæmi blev universelt identificeret i denne undersøgelse og var den vigtigste årsag til hypoproteinæmi og nedsat A/G-forhold. Tilsvarende var proteinuri og øget UPC-forhold de mest almindelige urinafvigelser, der blev påvist, som følge af glomerulær amyloidaflejring og vedvarende albumintab i urinen. Proteinuri var mindre alvorlig og mindre almindelig hos CSP’er sammenlignet med NSP’er, hvilket sandsynligvis kan tilskrives den lavere andel og sværhedsgrad af glomerulær involvering, der er observeret hos førstnævnte8 , og sandsynligvis også kan tilskrives den lavere glomerulære filtrationshastighed hos CSP’er. Den signifikante, negative korrelation mellem UPC-forholdet og serumalbuminkoncentrationen tyder på, at albumin er det vigtigste protein, der tabes i urinen, selv om der ikke blev udført bekræftende tests som f.eks. urinalbumin/protein-forholdet eller urinproteinelektroforese. Samtidig inflammation bidrog sandsynligvis også til udviklingen af hypoalbuminæmi, da albumin er et negativt akutfaseprotein.16 Desuden kan nedsat hepatisk albuminproduktion have spillet en rolle i patogenesen af hypoalbuminæmi i tilfælde af hepatisk amyloidose, som var mere almindelig hos CSP’er sammenlignet med NSP’er. Hypoalbuminæmi, der var mere alvorlig hos NSP’er, forklarede sandsynligvis den højere andel af hypokalcæmi og den lavere mediankoncentration af serumkalcium i alt i denne gruppe.

Azotæmi var den næsthyppigste serumbiokemiske abnormitet i denne undersøgelse, sandsynligvis forårsaget af primær nyreskade, selv om en prærenal komponent også kan have været til stede hos hunde med dehydrering. Medianværdien af serumkreatininkoncentrationen var signifikant højere hos CSP’er sammenlignet med NSP’er, hvilket tyder på, at nyreforringelsen var mere fremskreden hos CSP’er ved præsentationen. Renal amylodiose og azotæmi hos CSP’er udvikles i en relativt yngre alder sammenlignet med NSP’er, hvilket potentielt kan resultere i en mere alvorlig azotæmi på diagnosetidspunktet. Nogle CSP’er kan være blevet præsenteret senere i deres sygdomsforløb på grund af en formodet diagnose af amyloidose fra deres henvisende dyrlæger og manglen på en specifik behandling.

På trods af den signifikante forskel i serumkreatininkoncentrationen mellem CSP’er og NSP’er var der ingen signifikant forskel i BUN-koncentrationen mellem disse grupper. Der er flere mulige forklaringer på disse observationer, men da der ikke var nogen forskelle mellem grupperne i forekomsten af anoreksi, gastrointestinal blødning og dehydrering, kunne en årsag til den relativt lave BUN-koncentration hos CSP’erne være nedsat urinstofdannelseshastighed forårsaget af leverforringelse. Sidstnævnte var almindeligt forekommende hos CSP’er, hvilket afspejles af den høje forekomst af hyperbilirubinæmi (75 %) og hepatisk amyloidaflejring.

Den højere median serumaktivitet af hepatobiliære enzymer og total bilirubinkoncentration og den højere andel af hepatobiliære abnormiteter hos CSP’er tyder også på, at systemisk amyloidose almindeligvis påvirker leveren hos denne race. Dette er i overensstemmelse med tidligere observationer af amyloidose hos Abyssinian-katte og CSP’er, der dokumenterer en bred vævsfordeling af amyloidaflejringer, herunder leveren.8, 17

Hyperkolesterolæmi blev påvist hos 33 % af vores hunde, uden nogen gruppeforskel. Omvendt var hyperkolesterolæmi i tidligere undersøgelser af RA hos hunde den mest almindelige biokemiske abnormitet, der blev rapporteret.1, 7, 8 Denne uoverensstemmelse hænger sandsynligvis sammen med den lavere andel af nefrotisk syndrom hos vores hunde. Hyperkolesterolæmi i hunde RA er forbundet med høje koncentrationer af SAA, som primært transporteres i cirkulationen i forbindelse med HDL (HDLSAA). Den fysiologiske relevans af dette kompleks er fortsat kontroversiel. SAA kan spille en rolle i fjernelsen af kolesterol fra inflammation eller steder med vævsdestruktion eller ved at kommandere HDL under den akutte fasereaktion og derved levere fosfolipider og kolesterol til celler, der er involveret i vævsreparation.18

Isosthenuri blev observeret hos ca. halvdelen af hundene, hvilket var foreneligt med tilstedeværelsen af CKD og i overensstemmelse med tidligere rapporter om RA hos hunde.1, 7, 19 Interessant nok blev polyuri og polydipsi rapporteret af hundeejere i kun 29 % af tilfældene, muligvis fordi ejere af hunde med kronisk, langsomt fremadskridende, vedvarende CKD bliver vant til deres kæledyrs høje daglige vandforbrug og deres polyuri og dermed opfatter disse som normale. Lav specifik vægtfylde i urinen nedsætter urinprøvestikkets følsomhed for påvisning af proteinuri20 , hvilket illustrerer behovet for at anvende mere nøjagtige, kvantitative metoder til måling af proteinuri, såsom UPC-forholdet, forholdet mellem urinalbumin og kreatinin eller artsspecifik urinmikroalbumin-kvantificering. Ikke desto mindre var proteinuri altid til stede i både CSP’er og NSP’er, med betydeligt større omfang i NSP’er, hvilket sandsynligvis kan tilskrives en mere alvorlig og hyppigere glomerulær involvering. Ud fra omfanget af azotæmi kan det desuden konkluderes, at de berørte CSP’er sandsynligvis har en lavere glomerulær filtrationshastighed end NSP’er og dermed et mindre glomerulært overfladeareal, hvorfra serumprotein kan forsvinde. Den konsekvente forekomst af proteinuri hos CSP’er i denne undersøgelse er højere sammenlignet med tidligere undersøgelser (25-43 %), men er i overensstemmelse med tilstedeværelsen af glomerulær amyloidaflejring, som blev registreret hos 79 % af vores CSP’er. Selv om 16/91 af de foreliggende hunde havde dokumenteret blærebetændelse, blev UPC-forholdet kun målt hos dyr med inaktivt urinsediment, og urinvejsinfektion bidrog således sandsynligvis ikke til det høje UPC-forhold. Desuden havde 92 % af de undersøgte hunde UPC-ratio > 2, hvilket er i overensstemmelse med glomerulær oprindelse af det meste urinprotein.21

Hypoantithrombinæmi blev observeret hos 70 % af de hunde, hos hvilke antitrombin blev målt, sandsynligvis forårsaget af urintab, forbrug (dvs. dissemineret intravaskulær koagulation) og potentielt forårsaget af nedsat produktion hos de hunde med svær hepatisk amyloidose. På grund af den lignende molekylære størrelse af antitrombin og albumin kan man forvente urinantitrombinuri i forbindelse med renal albuminuri. Selv om der ikke blev målt urinantitrombin, var der sandsynligvis tale om overdreven antitrombinuri, fordi plasmaantitrombinaktiviteten og serumalbuminkoncentrationen var signifikant og positivt korreleret, og begge var signifikant og negativt korreleret med UPC-forholdet. I den foreliggende undersøgelse havde 14/16 hypoantithrombinæmiske hunde serumalbumin < 2 g/dL, hvilket er i overensstemmelse med tidligere resultater, hvilket tyder på, at hunde med serumalbuminkoncentration < 2 g/dL er i risiko for hypoantithrombinæmi og deraf følgende tromboembolisme22 .

Hyperfibrinogenæmi blev hyppigt observeret, hvilket er i overensstemmelse med tidligere rapporter om glomerulær sygdom hos hunde.22 Da fibrinogen er et positivt akutfaseprotein, tyder hyperfibrinogenæmi på igangværende inflammation.23 Det var mere almindeligt i CSP’er, hvilket understøtter tilstedeværelsen af kronisk, aktiv, vedvarende inflammation. Samtidig hyperfibrinogenæmi og hypoantithrombinæmi prædisponerede sandsynligvis disse hunde for trombose. Andelen af tromboembolier (21 %) er højere sammenlignet med andelen i tidligere undersøgelser af RA hos hunde (14 %).1 Patogenesen for den hyperkoagulerbare tilstand ved RA er multifaktoriel og omfatter urinært antithrombintab, øget trombocytetromboxanproduktion (hvilket resulterer i øget trombocytaggregation) og hyperfibrinogenæmi med potentiel stigning i fibrinkompleksdannelse.24 Hos patienter med human amyloidose forværres tendensen til tromboemboli yderligere af øgede koncentrationer af α2-antiplasmin, prokoagulerende cytokiner, koagulationsfaktor V, VII, VIII og X (som alle stiger under et akutfasereaktion) og von Willebrands faktor, øget plasmaviskositet, nedsatte plasminogen- og protein S-koncentrationer, nedsat plasmavolumen og blodgennemstrømning samt tilstedeværelse af endothelskader og infektioner24 , 25 De foreliggende resultater understøtter den rolle, som hypoantithrombinæmi og hyperfibrinogenæmi spiller i patogenesen for tromboembolisme ved RA hos hunde. Tromboembolisme er en livstruende komplikation ved RA. Andelen af tromboembolisme i vores undersøgelse undervurderer muligvis den reelle prævalens af tromboembolisme i RA hos hunde. Derfor bør der anvendes omhyggelig hæmostatisk overvågning hos hunde med RA, især hos hunde med samtidig markant proteinuri og hypoalbuminæmi (serumalbumin < 2 g/dL). Hæmostatisk overvågning bør omfatte vurdering af koagulation (f.eks. PT aPTT og fibrinogen), antikoagulanter (f.eks. antithrombin) og fibrinolyse (f.eks. D-dimere). Baseret på tidligere observationer bør behandling med antikoagulanter (f.eks. heparin med lav molekylvægt) og lav dosis aspirin kraftigt overvejes, når der er alvorlig hypoantithrombinæmi (<60%).26

Mediantiden til død eller eutanasi var 5 dage hos alle hunde og hos NSP’er og kun 2 dage hos CSP’er, hvilket er betydeligt kortere sammenlignet med tidligere undersøgelser af amyloidose hos hunde.22 Alvorlig nyresvigt ved præsentation var den mest almindelige dødsårsag, hvilket afspejles af det faktum, at serumkreatininkoncentrationen var den eneste laboratorieanalyte ved præsentation, der var signifikant forbundet med udfaldet, hvilket stemmer overens med tidligere rapporter om glomerulær sygdom hos hunde.22 Ikke desto mindre er de sande udfald vanskelige at dokumentere med en høj andel af de hunde, der blev underkastet eutanasi.

Den højere andel af nyremedullær amyloidaflejring, der er observeret i CSP’er, er i overensstemmelse med tidligere rapporter.8 Den konsekvente tilstedeværelse af alvorlig, diffus glomerulær amyloidaflejring i CSP’er står imidlertid i kontrast til tidligere observationer.8 Det er holdbart at spekulere i, at amyloidaflejring i CSP’er først forekommer i nyremedulla, og med sygdomsfremskridt udvides aflejringen til glomeruli som en relativt sen manifestation. I modsætning hertil sker den glomerulære amyloidaflejring i NSP’er sandsynligvis først, og andre nyreområder påvirkes senere med sygdomsudviklingen. Denne hypotese støttes af den mere alvorlige proteintabende nefropati samt den større hypoalbuminæmi og den større forekomst af nefrotisk syndrom, der er observeret i NSP’er. Tilsvarende forklarer forskelle i den renale amyloidfordeling mellem CSP’er og NSP’er sandsynligvis forskellene i laboratorieanormaliteterne mellem disse grupper, nemlig mere alvorlig azotæmi og mildere proteinuri hos CSP’er. Disse patologiske og laboratoriemæssige forskelle i RA mellem CSP- og NSP-racer tyder på, at der kan være iboende forskelle i patogenesen af RA mellem racerne.

Tubulointerstitielle og glomerulære forandringer (f.eks. fibrose) er sjældent beskrevet i RA hos hunde, hvilket tyder på, at postglomerulær perfusion for det meste er bevaret, på trods af igangværende glomerulær amyloidaflejring,8 i modsætning til observationer i familiær amyloidose hos Abyssinian katte.17 I den foreliggende undersøgelse var sekundære tubulointerstitielle og glomerulære ændringer almindelige i både CSP’er og NSP’er, men var mere alvorlige i NSP’er, mens extrarenal amyloidose (især hepatisk og pancreatisk) var mere almindelig i CSP’er, hvilket er i overensstemmelse med tidligere fund i familiær amyloidose.8, 17 Amyloidaflejringer i centralnervesystemet var et unikt fund i denne undersøgelse.

Denne undersøgelse har flere begrænsninger. For det første blev histopatologiske undersøgelser udført af forskellige patologer, hvorved der blev indført variabilitet, da fortolkningen af histopatologiske prøver er subjektiv. For det andet er der ingen måde at sikre retrospektivt, at hver enkelt nyrebiopsi blev evalueret på samme måde, herunder nøje inspektion af alle dele af nyrebiopsiprøven (dvs. glomeruli, tubuli og interstitium), og derfor kan nogle læsioner være blevet overset eller underrapporteret. Disse begrænsninger er sandsynligvis uden betydning, fordi de fleste nyrebiopsier blev undersøgt på 1 institution (UC Davis), mens resten alle blev undersøgt af en enkelt patolog (HUVTH) ved hjælp af retningslinjer fastsat af den 1. institution (UC Davis). For det tredje blev diagnosen RA hos 28 hunde stillet på grundlag af en perkutan biopsi i stedet for en fuldstændig nekropsi. Således kan væv, der er indsamlet fra hunde under nekropsi, være forudindtaget i retning af mere alvorlige læsioner, mens perkutane antemortembiopsier kan være forudindtaget i retning af inddragelse af tidligere glomerulære læsioner. Endelig var nogle af laboratorieparametrene kun tilgængelige hos et lille antal hunde, hvilket mindskede den statistiske styrke af sammenligninger, der var baseret på disse mål.

Sammenfattende udvikler CSP’er RA i en relativt yngre alder sammenlignet med NSP’er, og de præsenterer sig med mere alvorlig azotæmi og mildere proteinuri. Medullær renal amyloidaflejring er mere almindelig hos CSP’er sammenlignet med NSP’er, mens sidstnævnte oftere præsenteres med glomerulær amyloidaflejring. Glomerulær involvering er dog også almindelig hos CSP’er. CSP’er har en bredere fordeling af amyloidaflejringer i vævet end NSP’er, hovedsagelig i lever- og bugspytkirtelvævet. Kreatininkoncentrationen ved præsentation var en signifikant prognostisk indikator og var positivt forbundet med død eller eutanasi.