Sikkerhed og tolerabilitet af donepezil i doser på op til 20 mg/dag: resultater fra en pilotundersøgelse hos patienter med Alzheimers sygdom

Baggrund: Donepezil er godkendt til behandling af mild til moderat Alzheimers sygdom (AD) i doser på 5-10 mg/dag og er for nylig blevet godkendt i USA til svær AD. Flere undersøgelser har antydet, at donepezil 10 mg/dag giver yderligere kognitive og funktionelle fordele i forhold til dosis på 5 mg/dag. Højere doser donepezil kan, hvis de er sikre og tolereres godt, give yderligere fordele for patienter med AD.

Formål: At evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af donepezil ved doser på 15 og 20 mg/dag.

Metode: En 24 ugers, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, pilotundersøgelse udført på to undersøgelsessteder i USA. De inkluderede patienter (mænd og kvinder; i alderen 50-86 år) havde en diagnose af sandsynlig AD i det milde til moderate stadium (Mini-Mental State Examination score 10-26). Alle patienterne havde været behandlet med donepezil 10 mg/dag i 12-30 måneder før indskrivningen. Patienterne (n = 31) blev randomiseret 1 : 1 til at modtage enten en standarddosis donepezil (donepezil 10 mg/dag plus placebo 5 mg/dag i ugerne 1-12; donepezil 10 mg/dag plus placebo 10 mg/dag i ugerne 13-24) eller en højere dosis donepezil (donepezil 15 mg/dag i ugerne 1-12; donepezil 20 mg/dag i ugerne 13-24). Primære effektmål var tolerabilitet (som bestemt ved overvågning af ophør, dosisændringer og bivirkninger) og sikkerhed (som bestemt ved overvågning af bivirkninger, fysiske undersøgelser, kliniske laboratorieundersøgelser og EKG’er). Psykometriske målinger (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale , MMSE og Clinician’s Interview-Based Impression of Change med oplysninger om plejere ) og farmakokinetiske/farmakodynamiske parametre var sekundære resultater.

Resultater: Ingen patienter trak sig tilbage fra undersøgelsen, og der var ingen alvorlige bivirkninger eller dødsfald. I uge 24 tolererede 15 ud af 16 patienter i gruppen med højere dosis den maksimale dosis på 20 mg/dag; en patient havde en permanent dosisreduktion til donepezil 15 mg/dag. I standarddosisgruppen tolererede 14 ud af 15 patienter donepezil 10 mg/dag plus placebo 10 mg/dag ved undersøgelsens afslutning; en patient havde en permanent dosisreduktion til donepezil 10 mg/dag plus placebo 5 mg/dag. Midlertidige dosisreduktioner fandt sted hos to patienter (en fra hver gruppe). De rapporterede bivirkninger var som forventet for donepezil og var alle milde til moderate i intensitet. Bivirkninger, der blev betragtet som muligvis eller sandsynligvis relateret til behandlingen, blev rapporteret for tre patienter i standarddosisgruppen og seks patienter i gruppen med højere doser. En patient i gruppen med højere doser fik vægttab rapporteret som muligvis eller sandsynligvis behandlingsrelateret. Gennemsnitlige ændringer på EKG’er var ikke klinisk signifikante i begge grupper, og forekomsten af bradykardi var sammenlignelig. Der blev ikke observeret nogen behandlingsmæssig forskel på nogen af de psykometriske målinger mellem grupperne. Farmakokinetiske analyser viste, at en øget donepezil dosis var forbundet med en stigning i donepezil plasmakoncentrationer fra baseline.

Konklusion: I denne lille pilotundersøgelse af patienter med mild til moderat AD, der allerede var stabiliseret på donepezil 10 mg/dag, syntes doser på 15 og 20 mg/dag af donepezil sikre og veltolereret. Disse resultater berettiger indledningen af større kliniske forsøg med henblik på at undersøge effektiviteten og sikkerheden af doser af donepezil på mere end 10 mg/dag hos patienter med AD.