Toksikologi
Aspartam (E951) er et syntetisk, dipeptid, intenst sødestof, som er næsten 180-200 gange sødere end saccharose, med en tilsvarende lav brændværdi. Aspartam anvendes i vid udstrækning i mere end 6 000 produkter verden over med et enormt kommercielt resultat under mange varemærker1 . Aspartam er meget populært på grund af dets reducerede omkostninger, lave kalorieindtag, attraktive reklamer og forsikring om at bidrage til vægtstyring. Aspartams popularitet blandt forbrugerne skyldes de problemer, der er forbundet med forbruget af saccharose.2 Hos diabetikere er det vanskeligt at regulere deres blodsukkerniveau, hvilket begrænser forbruget af normalt sukker. Dette skyldes, at diabetikere ikke har et tilstrækkeligt niveau af insulin, et hormon, der kontrollerer sukkeroptagelsen i blodet. Aspartam hjælper med at begrænse indtaget af saccharose i form af erstatningssukker og frigiver henholdsvis en meget lav energimængde. Det omsættes langsommere end saccharose, hvilket gør, at blodsukkerniveauet forbliver mere stabilt over tid. Personer med reaktiv hypoglykæmi producerer et overskud af insulin efter hurtigt at have optaget glukose i blodbanen.3 Dette medfører, at deres blodglukoseniveau falder til under den mængde, der er nødvendig for fysiologisk funktion. Ligesom diabetikere tvinger undgåelse af højglykæmiske fødevarer ofte til at vælge kunstige sødemidler som et alternativ. Saccharose fremmer tandforfald, fordi de bakterier, der naturligt forekommer i den menneskelige mundhule, effektivt kan bruge saccharose som fødekilde og frigive affaldsstoffer, der nedbryder emaljen. I modsætning til saccharose udnytter den mikroflora, der findes i tandplakken, ikke aspartam. På grund af denne egenskab anbefales det at anvende aspartam i form af sukkerfri medicin, når det er muligt4,5 . Af disse grunde indføres aspartam i stigende grad i almindeligt indtagne fødevarer som f.eks. light sodavand, kornprodukter og sukkerfri desserter, yoghurt, tyggegummi, sirup, mundfriskere, slik, sundhedsdrikke, kosttilskud og anbefales til vægttab og til personer, der lider af glukoseintolerance og type 2-diabetes mellitus.6
Kemiske oplysninger om aspartam
Opdagelse: I 1965 opdagede en kemiker ved navn James Schlatter, der arbejdede i G. D. Searles forskningslaboratorier, ved et uheld aspartam. Under en mellemreaktion af en gastrinhæmmerpræparat blev der ved et uheld spildt noget af opløsningen på hans hånd. Uanset alle sikkerhedsforanstaltninger slikkede han sig om fingeren for at samle papirstykket op og fik kendskab til den intense søde smag af kemikaliet.7 I 1970 offentliggjorde Cloninger og Baldwin en rapport i Scienceto for at foreslå brugen af aspartam som kunstigt sødemiddel.8
Syntese
Syntesen af aspartam er imidlertid lidt kompliceret en direkte inkubation af L-asparaginsyre og methylester af phenyl- alanin sammen med nogle mikroorganismer giver også aspartam på kommercielt niveau. Den kemiske syntese af aspartam omfatter to store kemiske processer, der kaldes Z- og F-processer. Z-processen omfatter hovedsagelig dehydrering af benzyloxycarbonyl-L-asparaginsyre med eddikesyreanhydrid. Anhydridet kobles derefter med methylester af L-phenylalanin i toluen for at give en blanding af benzyloxycarbonyl α- og β-aspartame. Beskyttelsesgrupperne fjernes ved hydrogenolyse. Efter krystallisering giver blandingen af α- og β-asparartamisomerer aspartam.9 F-processen indebærer beskyttelse af aminogruppen i asparaginsyre med en formylgruppe efterfulgt af naturlig dehydrering til dannelse af anhydrid. Anhydridet kobles derefter enten med L-phynylalanin eller dets methylester, og formylgruppen fjernes ved syrehydrolyse.10 Den resulterende blanding af α- og β-aspartam, der behandles med vandig methanolbehandling, krystallisering og neutralisering, giver til sidst kommercielt aspartam.
Kemiske og fysiske egenskaber
Aspartam er sammensat af to aminosyrer L-asparaginsyre og L-phenylalanin. Det er et hvidt krystallinsk, lugtløst intensivt sødt pulver har molekylformlen (figur 1) C14H18N2O5 sammen med molarmassen 294,31 g mol-1. Aspartam har en massefylde på 1,347 g/cm3 og et højt smeltepunkt på mellem 246-247 °C. Under stærkt alkaliske og sure forhold hydrolyseres aspartam. I vandig opløsning er forholdet mellem pH og stabilitet af aspartam en klokkeformet kurve med maksimal stabilitet ved pH 4,3. Aspartams opløselighed ændres med hensyn til ændringer i pH og temperatur. Aspartam er også let opløseligt i alkohol. Aspartam er mere opløseligt i sure opløsninger med højere temperatur. Opløseligheden af aspartam i vand er ca. 0,03 g/ml ved sur pH 3 ved stuetemperatur. Aspartam er et dipeptid og har derfor nogle begrænsninger. Det formodes at miste sin integritet ved opvarmning og kan derfor ikke anvendes ved bagning, madlavning eller længerevarende opbevaring i væsker.11,12
Biokemi af aspartam
Hydrolyse: Når aspartam snart indtages, undergår det en hydrolyse i tarmlumen og omdannes til tre hydrolyseprodukter ved navn phenylalanin (50 %), asparaginsyre (40 %) og methanol (10 %).13
Metabolisme: Aspartam anvendes i vid udstrækning til sødning af en række kaloriefattige og kaloriereducerede diætfødevarer og drikkevarer. Når aspartam er indtaget under metabolismen, nedbrydes det i tarmlumen. Ud over aminosyrerne asparaginsyre og phenylalanin og methanol nedbrydes det yderligere til formaldehyd, myresyre og diketopiperazin, som metaboliseres yderligere in vivo.14,15 Produktion af den essentielle aminosyre phenylalanin er en sundhedsrisiko for personer, der er født med phenylketonuri (PKU), en sjælden arvelig sygdom. Metanolproduktionen er dog ikke særlig høj under aspartammetabolismen, men bidrager alligevel til toksiciteterne.16
Virkningsmåde muligvis ansvarlig for skadelig virkning
Et produkt af aspartammetabolismen Phenylalanin spiller en vigtig rolle i neurotransmitterregulering.17 Asparaginsyre har en vigtig rolle som en exciterende neurotransmitter i centralnervesystemet sammen med glutamat. Glutamat, asparagin og glutamin dannes fra deres forløber, asparaginsyre. Methanol omdannes i kroppen til formiat, som enten kan udskilles eller kan give anledning til formaldehyd og diketopiperazin (et kræftfremkaldende stof) og en række andre meget giftige derivater. Mitokondrier, der beskadiges af aspartam, fremmer celleapoptose, hvilket fører til produktion af GABA. Herefter sker der en ødelæggelse af cellevæggen, og cellerne bliver mere permeable. Dette fænomen skaber skader på kapillærernes cellulære endothel. Det giver anledning til oxidativ stress, der resulterer i neurodegeneration. Direkte og indirekte neurologiske bivirkninger i forbindelse med indtagelse af aspartam har også en negativ indvirkning på den forringede indlæring og følelsesmæssige funktion. Aspartammetabolismen ændrer koncentrationerne af noradrenalin, adrenalin og dopamin. Manglende søvn, kramper, depression og hovedpine er mulige bivirkninger af ændringen i de regionale hjernekoncentrationer af katekolaminer.13
Historisk miljø af aspartamkontrovers
Sikkerhedsvurderingsproceduren i forbindelse med aspartam og andre syntetiske fødevaretilsætningsstoffer gennemgår forskellige overvågningsprocedurer. Sikkerheden ved aspartam er blevet vurderet af forskellige tilsynsmyndigheder. Food and drug administration (FDA) og andre tilsynsmyndigheder betragter aspartam som en sikker smagsforstærker og sødestof, men aspartams status er stadig kontroversiel, fordi der findes en stor mængde litteratur om negative sundhedsmæssige virkninger og skadelige virkninger af aspartamforbrug17,18 . Den allerførste kontrovers i forbindelse med brugen af aspartam opstod næsten to og et halvt årti efter opdagelsen af aspartam, da Ralph G. Walton, psykolog ved Northeastern Ohio Universities College of Medicine, i 1996 selv offentliggjorde en analyse af aspartam og konkluderede for første gang, at industrifinansierede undersøgelser ikke gav anledning til sikkerhedsproblemer, mens 84 ud af 92 uafhængige undersøgelser (i form af ikke-industrifinansierede undersøgelser, læserbreve, sagsrapporter, oversigter, artikler eller bogkapitler) identificerede sikkerhedsproblemer.19 Dette spørgsmål blev populært efter at være blevet fremhævet i tv-programmet 60 minutes og er blevet diskuteret indgående. I et modsvar til Waltons udtalelser udtrykker aspartam Information Service (en tjeneste leveret af Ajinomoto, en primær producent og leverandør af aspartam) sin uenighed.20 I 2005 nævnte en John Briffa, at næsten 100 % af de industrifinansierede undersøgelser (enten helt eller delvist) har konkluderet, at aspartam er sikkert, mens 92 % af de uafhængigt finansierede undersøgelser har fundet, at aspartam har potentielt skadelige virkninger.21 Disse oplysninger var ret uventede og overraskende for samfundet. Aspartam har været anvendt i fødevarer i mere end tre årtier. Dets sikkerhed er blevet vurderet af forskellige tilsynsmyndigheder fra tid til anden. Han foreslog et stærkt behov for en revurdering af sikkerhedsvurderingerne for at kunne træffe nye, opdaterede beslutninger med tiden.22 Siden den første skadelige virkning af aspartam blev afsløret ved forsøg, har aspartam fortsat været et kemikalie af interesse for forskere. En bemærkelsesværdig vurdering af sikkerhedsstatus for aspartam som et ikke-nutritivt sødestof var en kritisk undersøgelse, der blev udført af et uafhængigt panel af anerkendte eksperter under ledelse af Dr. William Waddell. Panelets udvælgelse var baseret på international repræsentation fra forskellige områder af toksikologi, der er relevante for aspartam, herunder toksikokinetik, metabolisme, patologi, fødevaretoksikologi, biostatistik, epidemiologi og generel toksikologi. Panelet har undersøgt videnskabelig litteratur om absorption, metabolisme, toksikologi og epidemiologiske undersøgelser samt det nuværende forbrug af aspartam på verdensplan.23,24
Mulige sundhedsmæssige problemer
Tallet af mennesker, der lider af diabetes, fedme, forhøjet blodtryk, hjertesygdomme osv. stiger hvert år. De stigende mængder sukker i fødevarer, slik, sodavand osv. har givet anledning til en vis bekymring over deres sundhedsvirkninger. I dag er kunstige sødestoffer imidlertid genstand for stor opmærksomhed. Men det er meget vigtigt at overvåge deres sikkerhedsspørgsmål. Aspartam har vist sig at være forbundet med udviklingen af mange kliniske lidelser, herunder hepatotoksicitet, nefrotoksicitet, ubalance af neurotransmittere og kognitive abnormiteter. Det blev observeret, at mænd var mere modtagelige end kvinder i mange tilfælde.25-28 Et højt niveau af den naturligt forekommende essentielle aminosyre phenylalanin er en sundhedsrisiko for dem, der er født med phenylketonuri (PKU), en sjælden arvelig sygdom. Så patienter med phenylketonuri bør ikke indtage aspartam.28 Aspartam kan være en af de vigtigste årsager til adfærdsændringer, herunder impulsiv adfærd, manglende tålmodighed, nedsat lokomotorisk aktivitet og neuromuskulær koordination.29 Aspartamforbrug under graviditeten kan være skadeligt for fosteret. Reduktion i gennemsnitlig placentavægt og moder-fostervægt, i navlestrengelængde og kariometriske parametre i føtale hepatocytkerner størstedelen af de kariometriske parametre i hepatocytterne blev også veldokumenteret efter aspartambehandling hos rotter.6 In utero eksponering for aspartam kan påvirke den rumlige kognition og glukose homeostase hos mus, især hos hanner.25 En stigning i kropsvægten, forbigående stigninger i blodtrykket og i plasmaværdierne for glukose og triglycerider sammen med et forbigående fald i plasmaurinstof blev også rapporteret efter indtagelse af aspartam.8 Ændring af glukosehomeostase ved indtagelse af aspartam var også veldokumenteret et årti tidligere.25 Aspartam havde kapacitet til at ændre den normale antioxidante enzympulje i mange organer som lever og nyre.30 Selv langtidsforbrug af aspartam kunne føre til oxidativt stress i erytrocytter og blodceller.31 Aspartambehandling blev også fundet som en af de vigtigste årsager til oxidativt stress i immunorganer som milt, thymus, lymfeknuder og knoglemarv hos folatmangelramte aspartambehandlede rotter. Produktion af frie radikaler i sådanne følsomme organer kan bidrage til lav immunitet og gøre organet modtageligt for infektioner.32 Aspartam blev også fundet at være et potentielt kræftfremkaldende stof for nogle dyremodeller. Aspartam viste sig at være skyld i induktion af hepatocellulært karcinom og bronkialkarcinom hos hanmus, når det blev introduceret prænatalt gennem hele livet via foderet.27 Spytkirtler er også følsomme over for aspartameksponering. Degenerative ændringer i parotis spytkirtlernes vævsarkitektur blev rapporteret i en gnavermodel sammen med hyperkromatism, pleomorfi og unormal mitose i submandibulær kirtel.34 Aspartam kan også være ansvarlig for reduktion i antallet af røde blodlegemer, pakket cellevolumen, hæmoglobinkoncentration, antallet af hvide blodlegemer, antallet af blodplader og testosteronhormon efterfulgt af et fald i acetylkolinesteraseenzymaktiviteten.29 Konsekvent, oral administration af aspartam resulterede i en signifikant stigning i hjernens interleukin-1 IL-β (IL-β) og tumor necrosis factor-α (TNF-α) produktion ledsaget af et signifikant fald i brain-derived neurotropic factor (BDNF) og serotoninniveauer.35 Aspartamforbrug resulterede i en påviselig mængde methanol i blodet. Det antages, at metabolitter af aspartam, herunder methanol, kan være ansvarlige for generering af oxidativt stress i hjerneområder.36 Lys- og elektronmikroskopisk histologisk undersøgelse viste, at oral indgift af aspartam (selv i en lille dosis som 250 mg/kg/dag i seks uger) kunne resultere i en markant affektion af den frontale cortex.37
Lovgivning
I henhold til europæisk og irsk lovgivning skal alle fødevarer, der indeholder aspartam eller aspartam-acesulfam-salt, som i ingredienslisten er angivet med deres specifikke navn, være tydeligt mærket med ordene “indeholder en kilde til phenylalanin” på etiketten. Hvis aspartam (E 951) eller aspartam-acesulfamsalt (E 962) er angivet i ingredienslisten, skal der på etiketten stå: “Indeholder aspartam (en kilde til phenylalanin)”.38
Perspektiv
Og selv om forskningsresultater hos gnavere har påvist adskillige negative virkninger af aspartam, er aspartams status stadig omdiskuteret. Bortset fra alle disse kontroverser er aspartam i vid udstrækning tilgængeligt på markedet til ubegrænset brug uden nogen trykt advarsel om begrænset indtagelse. To fremtrædende årsager til dette salg og køb er manglende viden om kemien bag den kunstige sødme og samfundets dårlige evne til at korrelere mellem forbrug og de dermed forbundne sundhedsproblemer. Alle de eksperimentelle forskningsdata, der er tilgængelige i form af litteratur, synes stadig utilstrækkelige til at bevise den totale sikkerhed ved brug af aspartam. Mange finansierede forskningsundersøgelser hævder, at aspartam er sikkert, mens mange uafhængige forskningseksperimenter viser, at aspartamforbruget har mange negative virkninger. Der er behov for yderligere forskningseksperimenter for at opsummere de foreliggende fakta om aspartam på en fordomsfri måde. Nu er det på tide at afslutte kontroversen ved hjælp af passende forsøg, der er nødvendige for at vurdere virkningen af aspartam og dets metabolitter på in-vivo-miljøet. Aspartams bidrag til udviklingen af forskellige kliniske lidelser bør også undersøges. Kvinder bør også undgå indtagelse af aspartam, især under graviditet, drægtighed og amning. Aspartam er også meget populært i andre samfundsklasser på grund af dets lave kalorieindhold. Aspartam indgår som erstatning for bordsukker for at lette vægttab.39 Folk bør undgå at indtage diætprodukter, der indeholder aspartam som sødestof. I stedet for at indtage sådanne søde produkter bør de foretrække diætstoffer, som er neutrale i smagen, og som har et naturligt lavt sukkerindhold. Aspartamforbrug hos spædbørn og børn i form af kommercielt tilgængelige tyggegummier, karameller, sukkerfrie søde produkter, kosttilskudspulver og kolde diætdrikke bør forældre kraftigt fraråde med forsigtighed. Selv meget små babyer og spædbørn kommer nogle gange let i kontakt med aspartam i form af slik, karameller, kaloriefattige snacks, kiks, cola light og mundfriskere. Kontinuerlig eksponering for aspartam i en så tidlig alder kan føre til alvorlige metaboliske forstyrrelser.40 Der findes mange beviser i form af litteratur, som viser sammenhængen mellem aspartamforbrug og helbredsforstyrrelser. Selv om aspartam anses for at være sikkert til brug for voksne, anbefales det stadig ikke til børn. Selv om aspartam er en sød velsignelse for dem, der er diabetikere og ikke er i stand til at indtage rutinemæssigt sukker på grund af deres sundhedsmæssige betænkeligheder i forbindelse med sukkerindtag, er streng overvågning stadig meget påkrævet. Forfatterne anbefaler, at forbruget af aspartam også bør overvåges af diabetiske forbrugere, fordi det ikke er nødvendigt at bruge kunstigt sødestof i hvert måltid. I stedet bør det behandles som en smagsoplevelse. Alle bør huske på, at intet syntetisk molekyle kan tilpasses til menneskekroppen som det naturlige, urteagtige, ikke-toksiske stof. For at udfylde de eksisterende forskningshuller er det tilrådeligt at foretage nye kliniske undersøgelser. Brugen af aspartam er i orden inden for de forudbestemte grænser. Aspartam er blot et molekyle, som efterligner den søde smag for tungens smagsløg; det er ikke en naturlig form for sukker. Det kunne ikke være gavnligt og sikkert, når det indtages på ukontrolleret vis.