Udvikling af antimikrobielle brudpunkter

Skabelse af en global konsensus om antimikrobielle brudpunkter for at bekæmpe antibiotikaresistens i fremtidige lægemidler.

Verdenssundhedsorganisationen fastslår, at vi befinder os i “et kapløb mod tiden med hensyn til at udvikle nye antibiotika”, idet der kun er meget få antibiotika under udvikling af lægemidler. Det kan skyldes, at vi er løbet tør for idéer, eller at afkastet af investeringerne anses for at være ringe. Desuden kan den hastighed, hvormed bakterier udvikler ny resistens, dæmpe begejstringen hos alle. Dette kombineret med den globale spredning af resistente bakterier mellem lande betyder, at vi nu har en situation, der kræver øjeblikkelige reaktioner fra regeringerne.

I løbet af de sidste tre årtier er der ikke blevet opdaget nye antibiotikaklasser. Der er blevet udviklet nye medlemmer i allerede kendte grupper af antimikrobielle stoffer, og nogle af disse er blevet kombineret med beta-lactamasehæmmere. Centralt i den igangværende globale indsats er standardiseringen af definitionen af resistens for hvert relevant antimikrobielt middel og hver enkelt art.

Antimikrobielle brudpunkter

I løbet af de sidste 15 år har det europæiske samfund af mikrobiologer og specialister i infektionssygdomme fastlagt fælles brudpunkter for Europa. Et antimikrobielt breakpoint er den aftalte koncentration af et middel, ved hvilken bakterier kan og ikke kan behandles med det pågældende antimikrobielle middel. Dette vil være relateret til den dosis, der er nødvendig for at behandle modtagelige bakterier. I bund og grund er breakpointet en menneskeskabt eller rettere besluttet koncentration, som svarer til en dosis, der er nødvendig for at hæmme bakterievækst i relevante infektioner.

Et typisk breakpoint er S≤1 og R>4 mg/L, hvilket skal fortolkes således, at alt med en minimumshæmningskoncentration (MIC) mindre end eller lig med 1 skal kategoriseres som “modtageligt” (muligt at behandle med den aftalte standarddosering af det pågældende middel), og alt med en MIC over 4 skal kategoriseres som “resistent” (ikke muligt at behandle selv med den højest mulige dosis). Alt, hvad der ligger midt imellem, kategoriseres som “intermediært” (kan behandles med en øget dosis). Efterhånden som der udvikles nye resistensmekanismer, udvikles doseringsskemaer, og andre infektioner eller bakterier end dem, der oprindeligt blev evalueret, skal medtages. Der er behov for at revidere og nogle gange revidere disse breakpoints.

Selv for ganske nylig havde vi ingen optælling på dette område. Selv om flere og flere lande vedtager EUCAST’s (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) anbefalinger, er der stadig mange lande, som anvender andre systemer – oftest det amerikanske system gennem CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute). På et praktisk plan betyder det, at antimikrobielle stoffer kan have forskellige brudpunkter i forskellige lande, hvilket betyder, at en isoleret bakterie kan kategoriseres som modtagelig og resistent over for et stof i to lande. Hvis vi skal løse problemet med antibiotikaresistens, er vi nødt til at sammenligne det på samme måde på globalt plan. Det er EUCAST’s opgave.

EUCAST’s historie

Siden 1970’erne har brudpunktskomitéer som EUCAST fastsat brudpunkterne for fænotypisk antimikrobiel modtagelighedstest som en del af de lovgivningsmæssige processer for godkendelse af nye lægemidler. Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) og EUCAST udarbejdede en standardprocedure (SOP) vedrørende fastsættelse af brudpunkter for antimikrobiel modtagelighedstestning. SOP’en blev indført som en del af den centraliserede procedure for vurdering og godkendelse af nye lægemidler i Den Europæiske Union.

I 2008 havde kun 20-30 procent af de europæiske nationer vedtaget EUCAST-retningslinjerne. I 2015 er dette tal steget til 90 procent, og flere ikke-europæiske lande har fulgt trop. Disse omfatter nationer, der rækker så langt som Australien, New Zealand, Sydafrika og Marokko. Før EUCAST ville det have været særligt kompliceret at anvende et fælles system, da der fandtes syv forskellige systemer.

Om EUCAST:

• EUCAST beskæftiger sig med knækpunkter og tekniske aspekter af fænotypisk in vitro antimikrobiel modtagelighedstestning og fungerer som EMA’s knækpunktskomité for knækpunkter.
• EUCAST består af en gruppe forskere, primært inden for klinisk mikrobiologi, som udvikler metoder og brudpunkter inden for modtagelighedstestning af bakterier og svampe.
• EUCAST består af en generel komité med repræsentanter fra alle lande.
• EUCAST’s styringskomité med repræsentanter fra den generelle komité og med eksperter på området forbereder alle beslutninger og rådfører sig med den generelle komité, EMA, ECDC og verden i almindelighed i en åben høringsproces.
• EUCAST-underudvalg beskæftiger sig med specifikke områder, f.eks. svampe, anaerobe bakterier, påvisning af specifikke resistensmekanismer osv.
• Finansiering sker fra ESCMID og ECDC.

Udvikling af brudpunkter

Den proces, hvormed brudpunkterne defineres, er baseret på arbejdet i et udvalg, der er sammensat af personer med forskellig baggrund inden for klinisk mikrobiologi og infektionssygdomme. Efter forskning i og drøftelser af parametre – f.eks. antimikrobiel aktivitet, resistensmekanismer, farmakokinetik og farmakodynamik – defineres den koncentration, der skal tjene som breakpoint, på grundlag af data om kliniske resultater. Når processen er afsluttet, offentliggøres den som et tentativt grænsepunkt på EUCAST-webstedet og åbnes for høring. Udtalelser indsamles og drøftes, og de endelige grænseværdier og modargumenter offentliggøres til sidst.

Sammen med EMA har EUCAST fastlagt breakpoints for ca. 10 nye stoffer og er i øjeblikket optaget af flere forbindelser, som stadig er under behandling. Virksomheder, der er i færd med at udvikle nye stoffer, opfordres til at søge kontakt med EUCAST tidligt i udviklingscyklussen for at få rådgivning om proceduren. Vi kan også hjælpe med at bane vejen for udvikling af AST-materiale, der er nødvendigt for modtagelighedstestning af det nye middel.

Trods EUCAST’s nylige succes er der stadig lande, der ikke har besluttet sig. I mange lande træffer laboratorierne individuelle beslutninger, og det er ikke usædvanligt, at landene ender med den uheldige situation, at de har to systemer. Da de to systemer ikke er enige, især hvad angår ældre midler, er dette til skade for både patientbehandling og igangværende programmer for resistensovervågning.

I Storbritannien anbefalede British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) for nylig britiske laboratorier at vedtage EUCAST-retningslinjerne og informerede laboratorierne om, at den BSAC-anbefalede metode ikke vil blive opdateret efter udgangen af 2015. I USA findes der to sæt breakpoints, nemlig dem, der er fastsat af FDA som led i registreringsprocessen, og dem, der anbefales af CLSI. For at komplicere tingene yderligere arbejder en gruppe amerikanske forskere nu som en integreret del af EUCAST.

Alle er enige om, at international enhed ville være til gavn for alle. For at kunne udføre dagligdags modtagelighedsprøvning ville bestræbelserne på at bekæmpe antimikrobiel resistens og spredning af resistente organismer, udviklingen af nye agenser og af nye diagnostiske metoder have stor gavn af at have en ensartet definition af brudpunkter til brug ved fænotypisk modtagelighedsprøvning.

Bakterier bekæmper antibiotika globalt, uanset geografiske grænser, og vi er nødt til at anlægge den samme tilgang i vores forskning.

Gunnar Kahlmeter er kommunikationsansvarlig og tidligere formand for ESCMID og klinisk datakoordinator og tidligere formand for EUCAST.

Følg os på Twitter og Facebook for at få opdateringer om de seneste nyheder om farmaceutisk og biofarmaceutisk fremstilling!