Virkninger af bromadiolonforgiftning på centralnervesystemet

BY admin
|

Indledning

Bromadiolon, et almindeligt tilgængeligt superwarfarin, er et andengenerations langtidsvirkende dicoumarin rodenticid. I midten af 1970’erne var superwarfarin det mest udbredte rodenticid på verdensplan. Desværre steg antallet af forgiftningstilfælde i takt med den stigende anvendelse af denne forbindelse. Som rapporteret i Tyrkiet, Kroatien, Taiwan, Kina, Australien, Argentina og USA er superwarfarinforgiftning et verdensomspændende sundhedsproblem.1-7 I de seneste år er der lejlighedsvis blevet rapporteret tilfælde af rodenticidforgiftning i Kina med symptomer som bl.a. blødning af hudslimhinden, blødning i fordøjelseskanalen og hæmaturiis. Der er dog sjældent blevet rapporteret om skader på centralnervesystemet (CNS). Vi rapporterer om et tilfælde af bromadiolonforgiftning behandlet på vores hospital.

Sagen

En 41-årig mandlig chauffør blev indlagt på hospitalet den 28. maj 2016 på grund af svimmelhed, ustadig gang og unormal adfærd. To dage før indlæggelsen oplevede patienten svimmelhed, øjenrotation med blindhed, ustabil gang, fravær af hovedpine, kvalme og et tilfælde af opkast. Patienten ignorerede imidlertid symptomerne og søgte i første omgang ikke lægehjælp.

En dag før indlæggelsen på vores hospital forværredes hans symptomer, og der indtraf en manifestation af alalitis. Han blev sendt til et lokalt hospital, og på vej til hospitalet udviste patienten irrationel frygt for jævn kørsel, selv om der ikke blev observeret nogen synlig abnormitet ved en computertomografi (CT-scanning) af hjernen. Patienten blev behandlet (medicin og dosering ukendt), og i mellemtiden kunne han lejlighedsvis kommunikere med andre med enkle ord.

Ni timer før indlæggelsen på vores hospital udviste patienten pludselig dysphori. Efter en intravenøs injektion af diazepam blev symptomerne på dysfori lindret. Med henblik på yderligere behandling blev han sendt til vores hospital (Binzhou Medical University Hospital, Binzhou, Kina) og indlagt på skadestuen på grund af sine psykologiske og adfærdsmæssige abnormiteter. Der blev ikke observeret nogen synlig abnormitet efter genundersøgelse af hans hjerne-CT.

I den sidste uge før indlæggelsen på vores hospital oplevede patienten svimmelhed én gang. Resultaterne af den fysiske undersøgelse viste symptomer på forvirring, dysphori og alalia. En detaljeret fysisk undersøgelse observerede dicoria, lysfølsomhed, overfladisk højre nasolabialrille, kropsbevægelighed, bilateral Babinski (-), disobligation under vurdering af koordinerede bevægelser og blød nakke.

Efter indlæggelsen præsenterede patienten stadig dysphori, var ikke kommunikativ med sin familie, kunne ikke skrive, havde dysdipsi og spyttede. Der var dog stadig tegn på kognition, da han kunne forstå sin familie.

Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen (figur 1) viser følgende: bilateral bageste del af indre kapsel, splenium af corporis callosum og bilateralt centrum semiovale, der dannede symmetrisk pletfordeling; unormale signaler af lang T1 og T2, højt signal af fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) og diffusion-vægtet billeddannelse (DWI).

Figur 1 Hjernens MRI-resultater: bilateral bageste del af den indre kapsel, splenium af corporis callosum og bilateralt centrum semiovale, der dannede symmetrisk pletfordeling.
Note: Der blev også noteret unormale signaler af lang T1 (A-C) og T2 (D-F) og højt signal af FLAIR (G-I) og DWI (J-L).
Abkortninger: DWI, diffusionsvægtet billeddannelse; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; MRI, magnetisk resonansbilleddannelse.

Indlæggelsesprøveresultater (28. maj 2016) var som følger: protrombintid (PT), 100,0 s; aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), 60,50 s; internationalt normaliseret forhold (INR), 8,62. Leverfunktionen, nyrefunktionen, blodrutinen og elektrolytten var normale.

Med tanke på muligheden for hjerneforgiftning foretog hospitalet en giftdetektionstest, og resultaterne viste tilstedeværelsen af bromadiolon (239 ng/mL).

Med hensyn til den unormale blodkoagulationsmekanisme blev patienten diagnosticeret med hjerneforgiftning (bromadiolonforgiftning) og behandlet med K1-vitamin og blodplasma.

Reundersøgelse (1. juni 2016) viste resultater: PT, 18,4 s; APTT, 42,90 s; INR, 1,65; lindring af forvirring og dysfori.

Patienten har givet skriftligt informeret samtykke til at få disse oplysninger om sagen og eventuelle ledsagende billeder offentliggjort.

Diskussion

Bromadiolon er et stærkt og langtidsvirkende rodenticid. Stoffet kaldes superwarfarin på grund af sin høje styrke og langtidsvirkende antikoagulation, som er afhængig af K-vitamin i kroppen. Rapporter viser, at superwarfarin er 100 gange mere effektivt end warfarin.8 På grund af den lange halveringstid afgiftes det langsomt i leveren på grund af warfarins lipofile egenskab.9,10 Bromadiolons maksimale halveringstid er 56 dage (gennemsnit 20-30 dage).7,11 På grund af den høje lipidopløselighed kan bromadiolon let diffundere over blod-hjernebarrieren og derfor forårsage CNS-toksicitet. Blod-hjernebarrieremodeller kunne være nyttige til at undersøge dets formodede hjerneindtrængning.

Kemikaliet nedsætter blodkoagulationsfaktorer (II, VII, IX, X) af vitamin K-afhængige proteiner ved at hæmme vitamin K-epoxidreduktase, som spiller en rolle i antikoagulationen. Kliniske manifestationer er vævs- og organblødninger, såsom blødning af hudslimhinden, blødning af fordøjelseskanalen og hæmaturi. Laboratorieundersøgelse viser forlænget PT og APTT og stigende INR for bromadiolonforgiftning. Vitamin K-afhængige proteiner fungerer ikke kun i koagulationen, men også i CNS, hvor de er involveret i opretholdelsen af normale hjerneceller og homeostase.12,13 Glutamincarboxylase spiller en vigtig rolle i neuroner og neurogliaceller. I CNS kan mangel på K-vitamin nedsætte aktiviteterne af glutamincarboxylase og proteincarboxylaser i hjernen, hvilket resulterer i reduceret syntese af sulfatid, som er en vigtig iboende struktur i marvskeden. Warfarin har vist sig at reducere cerebrosulfat i gnavere (>40%); denne effekt kan vendes ved behandling med K-vitamin.14 Denne forskning viser, at superwarfarin kan forårsage læsioner i CNS.

Vores tilfælde er sjældent i kliniske sammenhænge. Patienten præsenterede ingen blødningssymptomer i væv og organer som f.eks. fordøjelseskanalen, urinvejene eller hudmucosa. Patientens symptomer omfattede svimmelhed, alalia, dysdipsi, manglende evne til at skrive, ustabil gang, følelse af frygt, dysfori og symptomer fra nervesystemet. En MR-scanning af hjernen afslørede følgende: signaler med lang T1 og T2 og højt signal i FLAIR og DWI i bilaterale pons af brachium conjunctivum, basalganglieregionen, splenium af corpus callosum og corona radiata-regionen, der afslørede multiple proteinlæsioner. Koagulationsindekset viste forlænget PT og APTT og stigende INR. Der blev påvist bromadiolon i blodet. Ovennævnte symptomer kan således forårsage læsioner i nervesystemet. K1-vitamin er en effektiv modgift mod forgiftning med bromadiolon. Efter behandling med K1-vitamin og plasmatransfusion for at tilføre koagulationsfaktorer, viste patientens PT-, APTT- og INR-indeks gode resultater. Patienten havde behov for langtidsbehandling med K1-vitamin på grund af bromadiolons lange halveringstid.

Konklusion

Bromadiolonforgiftning bør diagnosticeres og behandles så tidligt som muligt. Der kan let opstå fejldiagnoser, fordi nogle patienter ikke kan identificere deres kontakthistorie med bromadiolon, eller fordi de kliniske symptomer er atypiske. For patienter med atypiske kliniske symptomer, herunder fravær af blødning og unormale koagulationsindekser, bør man overveje muligheden for bromadiolonforgiftning. Kemiske giftstoffer bør således opdages så tidligt som muligt med tidlig diagnose og behandling.

Konklusion

Kliniske symptomer, laboratorieundersøgelser og en MRT af hjernen viste, at bromadiolonforgiftning kan forårsage læsioner i CNS. K1-vitamin og plasmatransfusion er en effektiv behandling. Denne sygdom bør opdages så tidligt som muligt med tidlig diagnose og behandling.

Anerkendelser

Vores tak til den patient, der er nævnt i denne caserapport, og hans familie. Dette arbejde er blevet kraftigt støttet af neurologisk afdeling på Binzhou Medical University, Benzhou, Kina.

Oplysning

Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter i forbindelse med dette arbejde.

Altay S, Cakmak HA, Boz GC, et al. Prolonged coagulopathy related to coumarin rodenticide in a young patient: superwarfarin poisoning. Cardiovasc J Afr. 2012;23(9):e9-e11.

Rutovic S, Dikanovic M, Mirkovic I, et al. Intracerebellær blødning forårsaget af superwarfarin-forgiftning. Neurol Sci. 2013;34(11):2071-2072.

Yu HY, Lin JL, Fu JF, et al. Outcomes of patients with rodenticide poisoning at a far east poison center. Springerplus. 2013;2:505.

Fang Y, Ye D, Tu C, et al. Superwarfarin gnavergifte og hæmorrhagisk sygdom. Epidemiologi. 2012;23(6):932-934.

Gunja N, Coggins A, Bidny S. Håndtering af forsætlig superwarfarinforgiftning med langsigtede niveauer af K-vitamin og brodifacoum. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(5):385-390.

Rauch AE, Weininger R, Pasquale D, et al. Superwarfarinforgiftning: et betydeligt folkesundhedsproblem. J Community Health. 1994;19(1):55-65.

Olmos V, Lopez CM. Brodifacoum-forgiftning med toksikokinetiske data. Clin Toxicol (Phila). 2007;45(5):487-489.

Garrett SB, Perceus ZM. Brodifacoum-inhalation og dens kliniske manifestationer hos en 21-årig kaukasisk mand. Lab Med. 2016;47(1):63-66.

Card DJ, Francis S, Deuchande K, Harrington DJ. Superwarfarinforgiftning og håndtering heraf. BMJ Case Rep. 2014;2014.

Redfern R, Gill JE, Hadler MR. Evaluering af WBA 8119 som rodenticid til brug mod warfarinresistente og ikke-resistente rotter og mus. J Hyg (Lond). 1976;77:419-426.

Pavlu J, Harrington DJ, Voong K, et al. Superwarfarin-forgiftning. Lancet. 2005;365(9459):628.

Feinstein DL, Akpa BS, Ayee MA, et al. Den nye trussel fra superwarfariner: historie, påvisning, mekanismer og modforanstaltninger. Ann N Y Acad Sci. 2016;1374(1):111-122.

Ferland G. Vitamin K og nervesystemet: en oversigt over dets virkninger. Adv Nutr. 2012;3(2):204-212.

Sundaram KS, Lev M. Warfarinadministration reducerer syntesen af sulfatider og andre sfingolipider i musens hjerne. J Lipid Res. 1988;29(11):1475-1479.