7-Hydroxymitragynin

Neuropathische SchmerzenEdit

(E)-Methyl 2-((2S,3S,7aS,12bS)-3-ethyl-7a-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4,6,7,7a,12b-Octahydroindoloquinolizin-2-yl)-3-methoxyacrylat (7-Hydroxymitragynin), ein aktiver Hauptbestandteil der traditionellen pflanzlichen Medizin Mitragyna speciosa, ist ein Indolalkaloid, das sich strukturell von Morphin unterscheidet. 7-Hydroxymitragynin induziert über μ-Opioidrezeptoren eine starke antinozizeptive Wirkung auf akute Schmerzen bei Mäusen. In dieser Studie entwickelten wir aus 7-Hydroxymitragynin die doppelt wirkenden μ- und δ-Opioid-Agonisten MGM-15 und MGM-16 zur Behandlung von akuten und chronischen Schmerzen. MGM-16 zeigte in In-vitro- und In-vivo-Tests eine höhere Potenz als 7-Hydroxymitragynin und MGM-15. MGM-16 wies eine hohe Affinität für μ- und δ-Opioidrezeptoren auf, mit K(i)-Werten von 2,1 bzw. 7,0 nM. MGM-16 zeigte volle agonistische Wirkungen auf μ- und δ-Opioide in einem Guanosin-5′-O-(3-Thiotriphosphat)-Bindungstest und in einem Funktionstest mit elektrisch ausgelösten Kontraktionen des Meerschweinchen-Ileums und des Maus-Vas deferens. Die systemische Verabreichung von MGM-16 erzeugte antinozizeptive Wirkungen in einem akuten Schmerzmodell der Maus und antiallodynische Wirkungen in einem chronischen Schmerzmodell. Die antinozizeptive Wirkung von MGM-16 war etwa 240-mal stärker als die von Morphin im Tail-Flick-Test bei Mäusen, und seine antiallodynische Wirkung war etwa 100-mal stärker als die von Gabapentin bei Mäusen mit partieller Ischiasnerv-Ligatur, insbesondere bei oraler Verabreichung. Die antinozizeptive Wirkung von MGM-16 wurde durch den μ-selektiven Antagonisten β-Funaltrexaminhydrochlorid (β-FNA) bzw. durch den δ-selektiven Antagonisten Naltrindol im Tail-flick-Test vollständig und teilweise blockiert. Die antiallodynische Wirkung von MGM-16 wurde durch β-FNA und Naltrindol in einem neuropathischen Schmerzmodell vollständig blockiert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass MGM-16 eine Klasse von Verbindungen mit potenziellem therapeutischem Nutzen für die Behandlung neuropathischer Schmerzen werden könnte.