Abaloparatid und die Wirbelsäule: A Narrative Review

Einführung

Osteoporose ist eine weit verbreitete, schwächende Erkrankung, die durch eine verminderte Knochenmasse und -architektur gekennzeichnet ist und zu Knochenbrüchigkeit führt. Man schätzt, dass über 10,2 Millionen Amerikaner an Osteoporose und weitere 43,4 Millionen an Osteopenie leiden.1-3 Etwa 16 % der Männer und 30 % der Frauen über 50 Jahre haben Osteoporose.3 Osteoporose stellt für die Patienten ein erhebliches Risiko dar, Frakturen zu erleiden, die am häufigsten die Hüfte, das Handgelenk und die Brust- und Lendenwirbelsäule betreffen. Jährlich ereignen sich mehr als 2 Millionen osteoporosebedingte Frakturen.1,2,4 Darüber hinaus treten bei Osteoporose-Patienten zu 20 % Wirbelkörperkompressionsfrakturen auf.5 Osteoporose und osteoporotische Fragilitätsfrakturen sind mit erheblichen Komplikationen verbunden, wie z. B. einer verminderten Lebensqualität, eingeschränkter Unabhängigkeit, dem Risiko weiterer Frakturen und erhöhter Sterblichkeit.1-4,6,7

Antiresorptive Medikamente wie Bisphosphonate (und seltener Denosumab) sind die typischen Mittel der ersten Wahl für die medikamentöse Behandlung der Osteoporose.1,4 Neuere Anabolika verbessern jedoch nachweislich die Knochenmasse und -architektur und verringern das Frakturrisiko in stärkerem Maße als herkömmliche antiresorptive Therapien. Teriparatid (humanes rekombinantes Parathormon (PTH) 1-34, Forteo, Ely Lilly, Indianapolis, IN), das als erstes seiner Klasse in den USA zugelassen wurde, ist das am häufigsten eingesetzte anabole Osteoporosemedikament und hat gegenüber den herkömmlichen antiresorptiven Therapien erhebliche Vorteile gezeigt.8-19 Seit kurzem ist jedoch Abaloparatid (synthetisches Parathormon-verwandtes Peptid (PTHrP), Tymlos, Radius Health, Waltham, MA), das zweite Medikament dieser Familie, verfügbar.

Der Zweck dieser Übersichtsarbeit ist ein doppelter. Erstens werden wir den Mechanismus, die Wirkungen und den Nutzen von Abaloparatid im Vergleich zu alternativen Behandlungen untersuchen. Zweitens wird die aktuelle Literatur zur Wirkung von Abaloparatid auf osteoporosebedingte Komplikationen an der Wirbelsäule besprochen.

Basic Science

Abaloparatid ist ein synthetisches 34-Aminosäure-Peptid-Analogon von PTHrP. PTHrP ist ein Protein mit ähnlicher Funktion wie PTH, das in fast allen menschlichen Geweben exprimiert wird und zahlreiche regulatorische Funktionen hat. Während PTHrP unter physiologischen Bedingungen normalerweise nicht nachweisbar ist (außer in der Schwangerschaft und Stillzeit), kann es bei malignen Erkrankungen nachgewiesen werden, wo es mit maligner humoraler Hyperkalzämie assoziiert ist.20,21

PTH und PTHrP beeinflussen den Knochenumsatz über den Rezeptoraktivator des Nuklearfaktors kappa-β-Ligand (RANKL) in Osteoblasten. Bei diesem Weg stimulieren PTH und PTHrP die PTH-Rezeptoren in den Osteoblasten und induzieren die Aktivierung von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP), die osteoblastische Knochenbildung und später die Aktivierung von Osteoklasten. Es gibt jedoch Unterschiede in der Aktivierung von PTHrP und PTH. Der PTH-Rezeptor hat mindestens zwei Konformationen, die den RANKL-Signalweg aktivieren: R0 und RG. R0 ist ein G-Protein-unabhängiger Rezeptor, der das primäre Ziel von Teriparatid (Forteo) ist. Der R0-Rezeptor bindet PTH mit hoher Affinität und führt zu einer verlängerten Bindung und Aktivierung, die zu einem anfänglichen Ausbruch der Knochenbildung führt, gefolgt von einer Knochenresorption aufgrund einer nachgeschalteten Osteoklastenaktivierung. Im Gegensatz dazu bindet RG, ein G-Protein-abhängiger Rezeptor, auf den Abaloparatid abzielt, reversibel an PTHrP mit hoher Affinität, was zu einer vorübergehenden Aktivierung führt, die die anfängliche Knochenbildung maximiert und gleichzeitig die späte Knochenresorption und Osteoklastendifferenzierung begrenzt.22,23

Abbildung 1 Modell der Aktivierung des Parathormon-Typ-1-Rezeptors (PTH1R) durch Parathormon (PTH)/Teriparatid und PTH-verwandtes Peptid (PTHrP/Abaloparatid).

Die Wirksamkeit von Abaloparatid wurde in mehreren Nager- und Primatenstudien nachgewiesen. Varella et al. wiesen nach, dass die langfristige tägliche Verabreichung von Abaloparatid zu einer dosisabhängigen Zunahme der Knochenmasse, der Knochenarchitektur und zu einer bis zu 2,7-fach höheren Spitzenbelastung bis zum Versagen im Vergleich zu den Kontrollen in der Lendenwirbelsäule von ovariektomierten osteopenischen Ratten führte.24 In ähnlicher Weise bestätigten Berhardsson et al. diese Ergebnisse und zeigten darüber hinaus eine Zunahme der Knochenbildungsmarker ohne eine damit verbundene Zunahme der mit Hyperkalzämie verbundenen Knochenresorptionsfaktoren.25 Bei männlichen Mäusen, die durch Orchiektomie osteoporotisch erkrankt waren, zeigten Chandler et al. eine Umkehrung der Osteoporose durch eine achtwöchige Therapie mit Abaloparatid.26 Doyle et al. übertrugen das Nagetiermodell auf Primaten und zeigten, dass eine 16-monatige Behandlung mit Abaloparatid bei ovarektomierten Affen zu einer erhöhten Ganzkörper-Knochenmasse und einer stärkeren Lendenwirbelsäule führte.27 Darüber hinaus verglichen Sahbani et al. die Wirkung von Abaloparatid und Teriparatid bei weiblichen Wildtyp-Mäusen. Seine Ergebnisse zeigten einen Anstieg des Knochenbildungsmarkers P1NP und einen Rückgang des Knochenresorptionsmarkers TRAcP-5b im Vergleich zu Teriparatid. Darüber hinaus zeigte die Studie zwar, dass Abaloparatid im Vergleich zu Teriparatid eine Zunahme der Kortikalisdicke bewirkte, es ist jedoch nicht bekannt, ob die Zunahme der Kortikalisdicke auf den Unterschied in der endokortikalen Resorption oder in der periostalen Knochenbildung zurückzuführen ist.28

Klinische Ergebnisse

Die positiven Wirkungen von Abaloparatid in Studien am Menschen stimmen mit denen überein, die in Tiermodellen nachgewiesen wurden. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Teriparatid im Vergleich zu Placebo und Bisphosphonaten die Knochenmineraldichte und -architektur deutlich verbessert, während die Abaloparatid-Therapie bessere klinische Ergebnisse zeigte. In einer multizentrischen, multinationalen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie beobachteten Leder et al. einen Anstieg der lumbalen BMD um bis zu 6,7 % über 24 Wochen mit Abaloparatid gegenüber nur 5,5 % und 1,6 % in der Teriparatid- bzw. Placebogruppe (p = <0,001)29. Der Anstieg der lumbalen BMD verdreifachte den Anstieg der Hüft-BMD. In ähnlicher Weise wiesen Bilezikian et al. in einer randomisierten Phase-2-Kontrollstudie mit postmenopausalen Frauen im Alter von 55-85 Jahren durchweg größere dosisabhängige Verbesserungen des lumbalen trabekulären Knochenscores nach 12 Wochen mit Abaloparatid im Vergleich zu Teriparatid und Placebo nach.6 Die Verbesserung des lumbalen TBS weist auf eine Verbesserung der Knochenmikroarchitektur hin und entspricht einer Verringerung des Frakturrisikos und einer Verbesserung der Festigkeit der Pedikelschrauben.30,31

Die Therapie mit Abaloparatid erhöht die biomechanische Festigkeit und die Knochenbildung, was zu einer erheblichen Verringerung der Fragilitätsfrakturen führt. In der randomisierten ACTIVE-Kontrollstudie (RCT) wurden die klinischen Auswirkungen von Abaloparatid mit Teriparatid und Placebo verglichen. Bei dieser Studie handelte es sich um eine 18-monatige, doppelt verblindete RCT an 2463 Patienten mit Osteoporose. Die Probanden erhielten nach dem Zufallsprinzip tägliche Injektionen von 80 Mikrogramm Abaloparatid, 20 Mikrogramm Teriparatid oder Placebo (sowohl die Abaloparatid- als auch die Teriparatid-Dosierung entsprechen den empfohlenen Standarddosierungen für diese Medikamente). Der primäre Endpunkt der Studie waren neue Wirbelkompressionsfrakturen, die in 0,58 %, 0,84 % bzw. 4,22 % der Abaloparatid-, Teriparatid- und Kontrollgruppe auftraten (p = <0,001). Beide aktiven Behandlungen hatten ein deutlich geringeres Risiko als Placebo. Die Probanden in der Abaloparatid-Gruppe zeigten eine signifikant größere Verbesserung der BMD in der Lendenwirbelsäule, im Oberschenkelhals und in der gesamten Hüfte im Vergleich zu Teriparastid und Placebo zu allen Zeitpunkten, beginnend nach 6 Monaten, und eine signifikant geringere Inzidenz von Hyperkalzämie in der Abaloparatid-Gruppe (3,4 %) gegenüber der Teriparatid-Gruppe (6,4 %) (p = 0,01). Insgesamt kamen Miller und Kollegen zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Abaloparatid im Vergleich zu Placebo das Risiko neuer vertebraler und nicht-verbaler Frakturen über einen Zeitraum von 18 Monaten reduzierte. Die Studie war jedoch nicht ausreichend leistungsfähig, um eine endgültige Aussage über den Vergleich zwischen Abaloparatid und Teriparatid zu treffen.32,33

Zusätzliche Post-hoc-Studien haben gezeigt, dass eine Teriparatid-Therapie auch in speziellen Populationen von Vorteil ist. McClung et al. wiesen einen Anstieg der BMD um 12 % nach 12 Monaten unter einer Abaloparatid-Therapie nach, was mit den Ergebnissen bei jüngeren Patienten vergleichbar war.34 Cosman et al. wiesen außerdem nach, dass Patienten mit einem hohen Risiko für osteoporotische Frakturen, einschließlich Patienten mit einem T-Score < -3.0, einer nicht-vertebralen osteoporotischen Fraktur in der Vorgeschichte und einem Alter von >75 Jahren eine signifikant stärkere Reduktion des Risikos für schwere osteoporotische Frakturen durch Abaloparatid im Vergleich zu Teriparatid aufwiesen (78 % Reduktion mit Abaloparatid gegenüber 23 % mit Teriparatid) (p = 0,007).35 Sie kam zu dem Schluss, dass Abaloparatid in allen Altersgruppen und bei allen Risikofaktoren eine Verbesserung der BMD bewirkt. Darüber hinaus fügten Reginster et al. hinzu, dass Abaloparatid eine potenziell wirksamere Therapie als Teriparatid ist, und zwar auf der Grundlage von Vergleichen der Number Needed to Treat (NNT), die zeigt, dass die NNT für ABL in der ACTIVE-Studie 28 für vertebrale, 55 für nicht-vertebrale, 37 für klinische und 34 für schwere osteoporotische Frakturen betrug. Die NNT für diese Frakturtypen für Teriparatid in der ACTIVE-Studie betrug 30, 92, 59 bzw. 75.36

Studien haben zwar gezeigt, dass die Anabolika-Therapie einen erheblichen Nutzen in Bezug auf die BMD und das Frakturrisiko bietet, doch können diese Therapien kurz nach ihrem Absetzen zu einem Verlust an Knochenmasse führen, insbesondere wenn anschließend kein antiresorptives Mittel verabreicht wird. Leder et al. zeigten eine Abnahme der BMD von -4,2 ± 4,3 % im Oberschenkelhals, -4,5 ± 3,6 % in der Hüfte und -10 ± 5,4 % in der Wirbelsäule bei Patienten 1-2 Jahre nach Abschluss einer 24-monatigen Abaloparatid-Therapie. Leder und Kollegen fanden auch heraus, dass Patienten, die 1-2 Jahre nach Abschluss der Abaloparatid-Therapie mit Denosumab behandelt wurden, nicht denselben BMD-Verlust aufwiesen, nämlich nur -0,6 ± 2,7 % im Oberschenkelhals, -0,8 ± 3,1 % in der Hüfte und -1,2 ± 4,7 % in der Wirbelsäule.37

Bone et al. untersuchten dieses Phänomen in der ACTIVExtented-Studie weiter. In dieser Studie wurden Patienten aus den Abaloparatid- und Placebo-Armen der ACTIVE-Studie nach Abschluss der Studie erneut eingeschlossen, um eine 24-monatige Alendronat-Therapie zu erhalten. Die Autoren stellten fest, dass die Abaloparatid/Alendronat-Gruppe (ABL/ALN) weiterhin einen beträchtlichen Schutz vor neuen Frakturen bot, was sich in einer 84%igen relativen Risikoreduktion für das Auftreten einer neuen radiologischen Wirbelfraktur zeigte (0,9% Inzidenz in der ABL/ALN-Gruppe gegenüber 5,6% in der Placebo/ALN-Gruppe). Darüber hinaus waren die Kaplan-Meier-Inzidenzraten für andere gemeldete Frakturtypen unter Abaloparatid/Alendronat im Vergleich zu Placebo/Alendronat signifikant niedriger, und die während der ACTIVE-Studie erzielten BMD-Zuwächse waren in der Abaloparatid/Alendronat-Gruppe weiter erhöht.38 Eine Zusammenfassung der Studienmerkmale findet sich in Tabelle 1, eine Zusammenfassung der Studienergebnisse in Tabelle 2.

Tabelle 1 Zusammenfassung der Studienmerkmale

Tabelle 2 Zusammenfassung der Studienergebnisse

Einleitung von Abaloparatid (Tymlos)

Abaloparatid ist derzeit von der FDA für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko zugelassen. Zu den „Risikofaktoren“, die Patienten für die Anwendung von Abaloparatid qualifizieren, gehören eine frühere osteoporotische Fraktur, mehrere Risikofaktoren für Frakturen oder Patienten, bei denen andere verfügbare Osteoporosetherapien versagt haben oder die sie nicht vertragen. Das typische Dosierungsschema ist die subkutane Injektion von 80 Mikrogramm/Tag über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten. Vor Beginn der Therapie wird eine Kalzium- und Vitamin-D-Auffrischung empfohlen. Abaloparatid wird über die Nieren metabolisiert, so dass die Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen möglicherweise angepasst werden muss.39

Es gibt mehrere Kontraindikationen für die Abaloparatid-Therapie. Die besorgniserregendste für die Patienten könnte mit der dosisabhängigen Erhöhung der Inzidenz von Osteosarkomen bei F344-Ratten zusammenhängen, die für osteogene Sarkome prädisponiert sind. Bemerkenswert ist, dass dieser Zusammenhang bei Dosierungen beobachtet wurde, die 4 bis 28 Mal so hoch waren wie die beim Menschen verabreichte Dosis von 80 mcg/Tag. Obwohl nicht bekannt ist, ob Abaloparatid beim Menschen in klinisch relevanten Dosen ein Osteosarkom verursacht, wird es für Patienten mit erhöhtem Risiko für Osteosarkome nicht empfohlen. Dazu gehören Patienten mit Morbus Paget, ungeklärten Erhöhungen der alkalischen Phosphatase, offenen Epiphysen, Knochenmetastasen oder anderen bösartigen Erkrankungen des Skeletts, erblichen Erkrankungen, die für Osteosarkome prädisponieren, oder vorheriger externer Bestrahlung oder Implantatbestrahlung des Skelettsystems.

Patienten sollten über die möglichen Nebenwirkungen von Abaloparatid informiert werden. Orthostatische Hypotonie tritt bei etwa 4 % der Patienten unter Abaloparatid-Therapie auf. Da sie typischerweise innerhalb von 4 Stunden nach der Injektion auftritt, wird den Patienten empfohlen, während und unmittelbar nach der Verabreichung zu sitzen oder zu liegen, um diese Nebenwirkung zu minimieren. Weitere Nebenwirkungen sind Schwindel (10 %) und Tachykardie (2 %). Reaktionen an der Injektionsstelle wie Rötungen (58 %), Ödeme (10 %) und Schmerzen (9 %) sind zwar häufig, schwere Reaktionen sind jedoch selten und schränken die Anwendung im Allgemeinen nicht ein. Die Abaloparatid-Therapie kann auch zu Laboranomalien führen. Ein Anstieg der Serumharnsäure ist häufig (25 %), geht aber nicht mit einer Zunahme von Gicht oder Arthralgien einher. Hyperkalzämie, definiert als Albumin-korrigiertes Serumkalzium ≥10,7 mg/ml, tritt bei etwa 3 % der Patienten auf, führt aber nur selten zum Abbruch der Therapie.33,39

Auf der Grundlage der Großhandelseinkaufskosten für eine Abaloparatid-Pen-Injektion betragen die monatlichen Kosten der Abaloparatid-Therapie etwa 1721 $.40 Diese Kosten sind zwar beträchtlich und für einige Patienten potenziell belastend, betragen aber nur etwa die Hälfte der monatlichen Kosten der Teriparatid-Therapie (etwa 3295 $). Le und Kollegen führten eine Kosten-Wirksamkeits-Analyse zum Vergleich von Abaloparatid und Teriparatid durch. Unter Verwendung eines diskreten Ereignissimulationsmodells (DES) und der Ergebnisse der ACTIVE-Studie kamen die Autoren zu dem Schluss, dass die ABO/ALN-Therapie den Patienten im 10-Jahres-Durchschnitt diskontierte Gesamtkosten pro Patient in Höhe von 26.837 $ gegenüber 46.783 $ für TPTD/ALN bescherte. Insgesamt bot ABL/ALN einen größeren Wert, mit höheren qualitätsbereinigten Lebensjahren bei geringeren Kosten als für TPTD/ALN in den allgemeinen (333.266 $/QALY vs. 951.016 $/QALY) und Hochrisiko-Untergruppen (188.891 $/QALY vs. 537.998 $/QALY).40 Hiligsman führte eine ähnliche Studie mit konsistenten Ergebnissen durch, die bestätigten, dass die ABL/ALN-Therapie kosteneffektiver war als TPTD/ALN.41

Verwendung in der Wirbelsäulenchirurgie

Osteoporose spielt eine wichtige Rolle für die Ergebnisse der Wirbelsäulenchirurgie, da eine erfolgreiche Wirbelsäulenfusion ein ausreichendes Knochenangebot für die Implantatfixierung und die Knochenphysiologie zur Unterstützung der Fusion erfordert. Zahlreiche Kadaver- und klinische Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit beeinträchtigter BMD häufiger Implantate versagen, was zu Komplikationen wie Pseudoarthrose, progressiver Kyphose, Frakturen und Implantatsenkungen und/oder -ausbrüchen führt.42,43 Im Gegenteil, Studien haben gezeigt, dass ein allgemeiner Konsens über die Vorteile von anabolen Osteoporosemedikamenten, insbesondere Teriparatid, für die Ergebnisse der Wirbelsäulenfusion besteht. Zu diesen Vorteilen gehören eine kürzere Zeit bis zur Fusion, ein höheres Einsetzdrehmoment, eine höhere Auszugskraft und geringere Raten von Schraubenauszug und proximaler junktionaler Kyphose.5,8,10-19 Darüber hinaus fanden Kong et al. heraus, dass Patienten, die nach einer perkutanen Kyphoplastie 12 Monate lang Teriparatid erhielten, zu allen Zeitpunkten bis 24 Monate nach der Operation ein geringeres Risiko für eine neue Wirbelkompressionsfraktur und größere Verbesserungen bei Schmerzen und Lebensqualität aufwiesen als Patienten, die Placebo erhielten.44 Während veröffentlichte Daten nur die Verwendung von Teriparatid in der Wirbelsäulenchirurgie untersucht haben, sind ähnliche Arbeiten im Gange und notwendig, um den klinischen Nutzen von Abaloparatid nachzuweisen.

Schlussfolgerung

Abaloparatid ist eine Anabolika-Therapie der zweiten Generation, die zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt wird. Es unterscheidet sich von dem Anabolikum der ersten Generation, Teriparatid, dadurch, dass es reversibel an den PTH-Rezeptor der RG-Konfiguration mit hoher Affinität bindet, was zu einer vorübergehenden Aktivierung der Osteoblasten führt, die die anfängliche Knochenbildung maximiert und gleichzeitig die späte Knochenresorption und Osteoklasten-Differenzierung begrenzt. Tier- und Humanstudien haben die positiven Auswirkungen auf die BMD, die Knochenarchitektur und den Schutz vor Knochenbrüchen gezeigt. Weitere Vorteile der Abaloparatid-Therapie sind das relativ milde Nebenwirkungsprofil und die geringen Kosten. Weitere Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen von Abaloparatid auf die Ergebnisse von Wirbelsäulenoperationen zu ermitteln.