Abernethy-Syndrom bei slowenischen Kindern: Fünf Fallberichte und Überblick über die Literatur

Die erste Fallserie von 19 Patienten wurde 1997 von Howard und Davenport in der Literatur beschrieben. Die Zahl der gemeldeten Fälle nimmt jedoch zu. Im Jahr 2013 identifizierten Sokollik et al. 316 veröffentlichte Fälle, und bis 2019 wurden mehr als 310 Fälle allein des extrahepatischen Typs des CPSS veröffentlicht. In einem Zeitraum von 15 Jahren (2004-2019) wurde an der Universitätskinderklinik in Ljubljana bei fünf Kindern ein CPSS diagnostiziert. Zwei unserer Patienten hatten ein intrahepatisches CPSS und drei ein extrahepatisches CPSS – ein Verhältnis von 2:3, das den bisherigen Berichten sehr ähnlich ist. Von den Kindern mit extrahepatischem CPSS hatten jedoch zwei unserer Patienten ein extrahepatisches CPSS des Typs 1A und ein Patient ein extrahepatisches CPSS des Typs 1B, was sich von einer kürzlich durchgeführten internationalen Beobachtungsstudie von Baiges et al. unterscheidet, die feststellten, dass extrahepatische CPSS des Typs 1A am seltensten sind und nur 11 % aller extrahepatischen CPSS in ihrer Serie ausmachen.

Bei unseren Patienten lag das mittlere Alter bei der Diagnose bei vier Jahren (Spanne von weniger als einem Monat bis zu 14 Jahren), was deutlich später als bei Kim et al. ist, die beschrieben, dass sieben von zehn Kindern in einem Alter von weniger als einem Monat diagnostiziert wurden, aber mit einer größeren Serie von Sokolik et al. übereinstimmt, in der 66 % der Patienten vor dem Alter von 12 Jahren diagnostiziert wurden. Einer unserer Patienten war weiblich, die anderen waren männlich. Im Gegensatz dazu gibt es in der Literatur kein eindeutiges Übergewicht von Männern oder Frauen bei Patienten mit CPSS, wobei 56 % Männer und 44 % Frauen betroffen sind, aber intrahepatische Shunts wurden früher häufiger bei männlichen Patienten festgestellt.

CPSS, insbesondere extrahepatische Shunts vom Typ 2, treten häufig in Verbindung mit anderen angeborenen Fehlbildungen auf, was auch für vier der fünf beschriebenen Patienten galt. Zwei Patienten hatten angeborene Fehlbildungen des peripheren Gefäßsystems: Der Patient mit einem intrahepatischen CPSS hatte eine Gefäßmissbildung an der linken Schulter und der Patient mit einem extrahepatischen CPSS vom Typ 1A hatte eine Gefäßmissbildung am rechten Bein, die als Klippel-Trénaunay-Syndrom diagnostiziert wurde. Das Mädchen mit extrahepatischem CPSS Typ 1B wurde mit einem ASD Typ secundum geboren und der zweite beschriebene Patient hatte eine angeborene Duodenalmembran. Während angeborene kardiale Anomalien bei 20-30 % der CPSS-Patienten zu finden sind, ist die Assoziation mit dem Klippel-Trénaunay-Syndrom, das bei einem unserer Patienten den Ausschlag für die Entdeckung des CPSS gab, selten beschrieben worden.

Die klinischen Merkmale des CPSS können entsprechend ihrer Pathophysiologie in mehrere Typen unterteilt werden.

Eine mangelhafte Ernährung der Leber aufgrund eines Mangels an Blutfluss kann zu einer intrauterinen Wachstumsrestriktion führen. Eine intrauterine Wachstumsrestriktion betrifft bis zu 50 % der Kinder mit CPSS, war aber nur bei einem unserer Patienten vorhanden, bei dem der fehlende portale venöse Blutfluss auch eine anoxisch-ischämische neonatale Cholestase verursachte. Die neonatale Cholestase kann Teil des klinischen Bildes sein und wurde bei 24 von 265 klinischen Fällen von CPSS beschrieben. In 10 dieser Fälle war die Cholestase ein erstes Anzeichen, das zu weiteren diagnostischen Maßnahmen führte, ähnlich wie in unserem Fall. Die Suche nach einem CPSS sollte daher in die Untersuchung der neonatalen Cholestase einbezogen werden.

Durch die Umleitung von Metaboliten und vasoaktiven Mediatoren aus dem splanchnischen Venensystem direkt in den systemischen Kreislauf können der Galaktosespiegel im Blut und der Ammoniakspiegel im Blut erhöht sein, und es kann sich eine portosystemische Enzephalopathie, ein hepatopulmonales Syndrom oder eine pulmonal-arterielle Hypertonie mit kongestiver Herzinsuffizienz entwickeln. Bei zwei unserer Patienten wurde eine neonatale Hypergalaktosämie mit normalen Enzymaktivitäten festgestellt. Der veröffentlichten Literatur zufolge liegt bei bis zu 70 % der Neugeborenen mit CPSS eine Hypergalaktosämie vor und umgekehrt – die Daten zeigen, dass etwa 60 % der Neugeborenen mit persistierender Galaktosämie ohne Enzymmängel ein CPSS haben. Ein CPSS kann auch zu einer Hyperammonämie führen, die mit einer Ausnahme bei allen Patienten unserer Fallserie auftrat, sowie zu einer portosystemischen Enzephalopathie mit einem Spektrum verschiedener neurologischer Manifestationen – von Episoden von Lethargie oder Reizbarkeit mit Unruhe bis hin zu geistiger Behinderung und Verhaltensstörungen. Typisch für die portosystemische Enzephalopathie, die jedoch manchmal nur mit einem portosystemischen Shunt festgestellt werden kann, sind langsame Wellen im EEG, die bei einem Patienten im Säuglingsalter in geringem Maße auftraten, während seine Hyperammonämie unter konservativer Behandlung gut unter Kontrolle war, und eine hohe Signalintensität im Globus pallidus im MRT des Gehirns, die zum Zeitpunkt der Diagnose bei zwei unserer Patienten vorhanden war. Es wird angenommen, dass diese Veränderung mit einer Hypermanganämie zusammenhängt. Takama et al. berichteten zuvor über den Fall eines 1 Jahr und 7 Monate alten Mädchens mit zwei intrahepatischen portosystemischen Shunts, das eine Hypermanganämie und eine abnorme Hyperintensität im Globus pallidus aufwies, die nach der Behandlung mit einer rechten Hepatektomie verschwand. Die Serummanganwerte wurden bei unseren Patienten nicht gemessen.

Eine weitere häufige Komplikation des CPSS ist die porto-pulmonale arterielle Hypertonie, die bei Kindern jeden Alters und bei allen anatomischen Shunttypen auftreten kann und häufig das erste Symptom des CPSS ist, wie wir in Fall Nr. 3 beschrieben haben. Da sie zu Rechtsherzversagen und Tod führen kann, ist bei allen Kindern mit CPSS ein Screening durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Echokardiographie erforderlich, und eine signifikante porto-pulmonale Hypertonie ist eine der Indikationen für eine chirurgische Behandlung von CPSS.

Bei einem unserer Patienten (Fall 4) traten im Alter von vier Jahren auch erste hypoglykämische Episoden auf, die zu den selteneren klinischen Komplikationen des CPSS gehören und bisher vor allem bei Neugeborenen beschrieben wurden, bei denen sie klinisch sehr schwerwiegend und anhaltend sein können und höchstwahrscheinlich auf Hyperinsulinismus aufgrund eines verminderten hepatischen Insulinabbaus zurückzuführen sind. In unserem Fall sprach der Patient gut auf eine erhöhte orale Glukosezufuhr an.

Außerdem kommt es bei CPSS zu einer erhöhten Inzidenz gutartiger und bösartiger Leberläsionen, die vermutlich mit einer verminderten Perfusion des Lebergewebes mit Pfortaderblut und einem gleichzeitig erhöhten hepatischen arteriellen Blutfluss zusammenhängen. Bei zwei Patienten mit extrahepatischem CPSS aus unserer Serie waren gutartige Lebertumore vorhanden. Bei einem von ihnen wurde das CPSS zufällig während der diagnostischen Abklärung einer Tumorbildung im rechten Leberlappen entdeckt, die aufgrund erhöhter Leberenzyme durchgeführt wurde. Der andere Patient mit neonatal diagnostiziertem CPSS (Fall 4) hatte seit der Neugeborenenzeit erhöhte Alpha-Fetoprotein-Werte und wies mehrere Tumorbildungen auf, die im Alter von vier Jahren im Ultraschall beobachtet wurden. Da diese Veränderungen stabil waren und im Ultraschall wie regenerative Knoten aussahen, war bisher keine invasive Behandlung erforderlich. Bei beiden Patienten werden weiterhin serielle bildgebende Untersuchungen durchgeführt, um mögliche bösartige Veränderungen zu erkennen.

Wir stellen außerdem zwei ungewöhnliche Komplikationen des CPSS vor, nämlich obere gastrointestinale Blutungen und Osteoporose.

Der erste Patient stellte sich mit schweren, wiederkehrenden gastrointestinalen Blutungen vor, die eine seltene klinische Manifestation des CPSS darstellen. Über gastrointestinale Blutungen bei CPSS wurde bereits 2015 von Gong et al. berichtet, die sechs Patienten beschrieben, die sich zunächst mit Blutungen aus dem unteren Gastrointestinaltrakt vorstellten und bei denen sich herausstellte, dass sie aufgrund eines extrahepatischen Shunts, der Pfortaderblut über die Vena mesenterica inferior in die Vena iliaca ableitete, Varizen der Vena rectalis superior und des Kolons hatten. Kobayashi et al. berichteten, dass dies die häufigste Art von CPSS ist, die mit gastrointestinalen Blutungen einhergeht. Sie untersuchten die klinischen Merkmale von 136 veröffentlichten Fällen von extrahepatischem CPSS, von denen 8 % mit gastrointestinalen Blutungen einhergingen. Im Gegensatz zu der am häufigsten berichteten Assoziation von gastrointestinalen Blutungen mit extrahepatischem CPSS hatte der von uns beschriebene Patient ein intrahepatisches CPSS zwischen der linken Pfortader und der linken Lebervene. Er wies Meläna auf, was darauf hindeutet, dass die Blutung oberen gastrointestinalen Ursprungs war und nicht durch Rektum- oder Kolonvarizen verursacht wurde, wie von Gong et al. beschrieben. Von den bisher veröffentlichten Fällen von CPSS mit gastrointestinalen Blutungen hatte nur ein Patient, über den Alomari et al. berichteten, ein intrahepatisches CPSS, wie unser Patient. Sie schlugen vor, dass die Blutung durch eine Umleitung des mesenterialen Blutflusses vom Darm verursacht wurde, was zu einer relativen Ischämie der Darmschleimhaut mit diffusen erosiven Veränderungen im Darm führte. Bei unserem Patienten wurde zwei Jahre nach seiner Erstvorstellung eine ausgeprägte submuköse Gefäßversorgung des Magens (im Einklang mit einer hypertensiven Gastropathie) festgestellt, als das abdominale CT mit Kontrastmittel auch einen vergrößerten venösen Plexus am Magenantrum zeigte. Dieser Befund ist jedoch eher ungewöhnlich, da sich bei CPSS normalerweise keine portale Hypertension entwickelt, da das Blut leicht durch den Shunt fließt.

Osteoporose lag bei zwei unserer Patienten vor: Bei einem 14-jährigen Mädchen war eine schwere Osteoporose das erste klinische Anzeichen für CPSS, und bei einem Jungen wurde die Osteoporose 4 Jahre nach der Diagnose CPSS entdeckt (Fall 4). Es ist bekannt, dass eine cholestatische Lebererkrankung häufig mit einer hepatischen Osteodystrophie einhergeht, aber unseres Wissens nach wurde der Zusammenhang zwischen Osteoporose und CPSS bisher nicht untersucht. Ponziani et al. berichteten in einer Fallserie über eine schwere Osteoporose bei einem 17-jährigen Patienten mit extrahepatischem CPSS und mehreren anderen begleitenden Anomalien, aber dieser Zusammenhang wurde nicht weiter erforscht. Studien zur hepatischen Osteodystrophie gehen jedoch davon aus, dass neben der hepatischen Dysfunktion auch Anomalien des portalen Blutflusses und der Malabsorption zur Pathogenese beitragen könnten. van der Merwe et al. zeigten, dass der portosystemische Shunt ein wichtiger pathogenetischer Faktor ist, der bei Ratten zu Knochenschwund führt, aber dieser pathophysiologische Mechanismus wurde beim Menschen noch nicht untersucht. Anomalien im Vitamin-D-Stoffwechsel oder ein Vitamin-D-Mangel könnten ebenfalls eine Rolle bei der Entwicklung von Osteoporose bei CPSS spielen. Bei dem Mädchen mit schwerer Osteoporose (Fall 5) wurde ein 25-OH-Vitamin-D-Spiegel an der unteren Grenze des Normalwerts festgestellt, und bei dem Jungen aus Fall 4 entwickelte sich die Osteoporose trotz Vitamin-D3-Supplementierung. Andere Patienten aus unserer Serie hatten ebenfalls einen Mangel an Vitamin D und anderen fettlöslichen Vitaminen und erhalten eine regelmäßige Ersatztherapie. Dies unterstreicht, wie wichtig es ist, den Gehalt an fettlöslichen Vitaminen bei Patienten mit CPSS zu überprüfen. In klinischen Berichten wurde dieses Problem bisher nicht hervorgehoben, mit Ausnahme der Koagulopathie, die sich in einer verlängerten Prothrombinzeit widerspiegelt, die bei 31 von 77 von Bernard et al. untersuchten Patienten und bei 2 von 3 Patienten aus einer Fallserie von Fu et al. beschrieben wurde. Ein möglicher Mechanismus für den Mangel an fettlöslichen Vitaminen bei CPSS könnte eine Störung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren sein, die dadurch entsteht, dass das Blut aus dem Darm die Leber umgeht. Eine anoxisch-ischämische Cholestase aufgrund einer Leberunterperfusion könnte ebenfalls ein Faktor sein.

Was die Behandlung betrifft, so ist ein Verschluss des CPSS vom Typ 1 in den meisten Fällen nicht möglich, da der Shunt der einzige mögliche Abflussweg für das Blut aus den Mesenterial- und Milzvenen ist, was am besten durch eine Portographie nach Verschluss des Shunts nachgewiesen werden kann. Die einzige Behandlungsmöglichkeit für Patienten ohne intrahepatisches Pfortadersystem, die schwerwiegende Komplikationen entwickeln, ist daher die Lebertransplantation, die bei dem Patienten mit schwerer portopulmonaler Hypertonie aus unserer Fallserie durchgeführt wurde, bei dem ein vollständiges Fehlen der intrahepatischen Pfortader durch eine Keilvenographie bestätigt wurde. Die beiden anderen Patienten mit extrahepatischem CPSS sind klinisch stabil und stehen noch nicht auf der aktiven Lebertransplantationsliste. Dies steht im Einklang mit den Berichten von Sokollik et al. und Knirsch et al., die mehrere Patienten in gutem klinischen Zustand unter symptomatischer Behandlung beschrieben. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass wir bei diesen beiden Patienten keine Portographie durchgeführt haben und daher möglicherweise nicht der richtige Subtyp der Fehlbildung identifiziert wurde.

Nach der Bestätigung, dass das intrahepatische Portalsystem intakt ist, kann ein partielles CPSS entweder durch eine chirurgische Ligatur oder perkutan durch einen interventionellen Radiologen verschlossen werden, wie es in unserem ersten Fall erfolgreich durchgeführt wurde, bei dem die Biopsie normales Lebergewebe mit Venolen in den portalen Triaden zeigte

Nach einer Lebertransplantation oder der Auflösung des Shunts kann eine Stabilisierung und Rückbildung der pulmonalen, neurologischen, kardialen und vaskulären Komplikationen erwartet werden. Jain et al. berichteten beispielsweise über eine deutliche Verbesserung der klinischen Zeichen, Symptome und Laborwerte bei allen fünf Patienten mit extrahepatischem CPSS Typ 2, die sich einer Shuntligatur unterzogen, und der vollständige Verschluss des Shunts stabilisierte oder senkte sogar den pulmonal-arteriellen Druck bei zwei der Patienten aus einer Fallserie von Kirsch et al. Die orthotope Lebertransplantation zeigt ähnlich gute Ergebnisse, wie von Xiang et al. Bei dem Patienten, der sich einer Lebertransplantation unterzog, verbesserte sich die pulmonale Hypertonie zumindest langfristig nicht signifikant.

Beim zweiten Kind unserer Patienten, bei dem ein intrahepatischer Shunt in der Neugeborenenperiode entdeckt wurde, wurde eine spontane Rückbildung beobachtet, und gemäß der veröffentlichten Literatur wird sich der Shunt wahrscheinlich mit der Zeit schließen.

Die wichtigsten Einschränkungen unserer Studie sind die relativ geringe Stichprobengröße aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und der Größe unseres Zentrums sowie die retrospektive Datenanalyse, wobei die Datenqualität von der Genauigkeit der medizinischen Aufzeichnungen und dem Umfang der diagnostischen Abklärung abhängt. Da die Patienten während des 15-jährigen Zeitraums zu unterschiedlichen Zeitpunkten diagnostiziert wurden, waren die Dauer der Nachbeobachtung und das Alter am Ende der Studie unterschiedlich. Eine weitere mögliche Einschränkung ist die bereits erwähnte fehlende Darstellung des portalen Venensystems mittels Portographie, die bei einigen unserer Patienten zu Diagnosefehlern geführt haben könnte.