Acitretin: Eine Übersicht über seine Pharmakologie und therapeutische Anwendung

Zusammenfassung: Acitretin (Etretin), ein monoaromatisches Retinoid der zweiten Generation zur Behandlung von schwerer Psoriasis und anderen Dermatosen, ist der wichtigste aktive Metabolit von Etretinat und besitzt einen ähnlichen therapeutischen Index, d.h. ein ähnliches Verhältnis von klinischer Wirksamkeit zu unerwünschten Wirkungen. Bei alleiniger Anwendung in einer Erhaltungsdosis von 30 bis 50 mg täglich ist Acitretin bei der Behandlung der Psoriasis wirksam und bewirkt eine Verringerung des Schweregrads der Schuppung, des Erythems und der Verhärtung. Die Wirksamkeit scheint durch die Kombination mit Psoralen-Ultraviolett-A-Photochemotherapie (PUVA) oder Ultraviolett-B-Bestrahlung (UVB) noch verstärkt zu werden. Diese Kombinationen verkürzen die Zeit bis zum Abklingen der Läsionen und verringern die Gesamtstrahlendosis, was die Sicherheit insgesamt erhöht. Vergleichende Studien haben die Gleichwertigkeit von Acitretin und Etretinat in Bezug auf Wirksamkeit und Toxizität bestätigt. Unerwünschte Wirkungen sind dosisabhängig und im Allgemeinen typisch für Hypervitaminose A. Alopezie und mukokutane Symptome wie Cheilitis und Austrocknung der Schleimhäute sind besonders häufig. Hypertriglyceridämie und erhöhte Cholesterinwerte treten ebenfalls auf. Die Untersuchung des pharmakokinetischen Profils von Acitretin zeigt seinen Hauptvorteil gegenüber Etretinat. Acitretin ist weniger lipophil als Etretinat, und seine fehlende Sequestrierung in „tiefe“ Fettspeicher spiegelt sich in einer vergleichsweise kurzen terminalen Eliminationshalbwertszeit von 50 bis 60 Stunden wider, verglichen mit 120 Tagen für Etretinat. Aufgrund seines teratogenen Potenzials ist Acitretin bei Frauen im gebärfähigen Alter streng kontraindiziert, es sei denn, es werden wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen ergriffen. Etretinat wurde in Plasmaproben einiger mit Acitretin behandelter Patienten nachgewiesen. Somit hat Acetretin einen festen Platz in der Behandlung von Verhornungsstörungen, obwohl seine Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter mit wirksamen Verhütungsmaßnahmen einhergehen muss, wobei nach Abschluss der Therapie eine weitere 2-jährige Verhütungsperiode einzuhalten ist.

Pharmakodynamische Eigenschaften: Die Untersuchung der pharmakodynamischen Eigenschaften von Acitretin wurde in gewissem Maße durch das Fehlen eines geeigneten Versuchsmodells eingeschränkt. Während die In-vitro-Ergebnisse mit normalen menschlichen Hautfibroblasten widersprüchlich sind, moduliert Acitretin im Allgemeinen die Zellproliferation in Kulturen von hyperproliferativen Zuständen wie Psoriasis oder Neoplasie und hemmt das Wachstum und die Differenzierung von Epidermiszellen. Acitretin hemmt auch die chemisch induzierte Hyperplasie und bewirkt die Regression oder hemmt das weitere Wachstum und die Entwicklung einer Reihe von etablierten oder transplantierbaren Karzinomzelllinien. Der Wirkmechanismus von Acitretin bei hyperproliferativen Erkrankungen ist noch nicht vollständig geklärt; es scheint jedoch eine Reihe von zellulären Wirkungen zu geben. Zu den Zielrezeptoren gehören das zelluläre Retinsäurebindungsprotein (CRABP), der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und die nuklearen Retinsäurerezeptoren (RARs). Acitretin bindet konkurrierend an CRABP, ein Protein, das in hohen Konzentrationen in psoriatischen Plaques vorhanden ist, und führt zu einer deutlichen Erhöhung der CRABP-Spiegel in der normalen Epidermis. 13-cis-Acitretin bindet jedoch nicht an CRABP, und Acitretin wirkt möglicherweise über die Aktivierung von RARs nach Umwandlung in eine Substanz, die an diese Rezeptoren bindet. Darüber hinaus könnte der EGF-Rezeptor beteiligt sein, da Acitretin dessen normale Modulation des Zellwachstums sowohl bei normalen Fibroblasten als auch bei Plattenepithelkarzinom-Zelllinien beeinflusst hat. Zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) abhängige Proteinkinasen und Ornithindecarboxylase sind wahrscheinliche Vermittler der klinischen Reaktion. Darüber hinaus weist Acitretin immunmodulatorische und entzündungshemmende Wirkungen auf. Es wird angenommen, dass die Mechanismen die Hemmung der Akkumulation polymorphkerniger Leukozyten im Stratum corneum, die Hemmung der lymphozytären Blastogenese durch Mitogene und die Stimulierung der T-Zell-vermittelten Zytotoxizität beinhalten.

Pharmakokinetische Studien: Nach oraler Verabreichung des Arzneimittels an Patienten mit Schuppenflechte liegen die Spitzenplasmakonzentrationen von Acitretin zwischen 98 und 526 µg/L und werden etwa 1,9 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg erreicht. Acitretin ist im Körper weit verbreitet und die systemische Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 60 %. Es ist weitgehend an Albumin gebunden und hat eine hohe Affinität zu CRABP. Weniger als 5 % des Acitretins sind an Lipoproteine gebunden, was sich in der vergleichsweise geringen Einlagerung in „tiefe“ Fettspeicher und der im Vergleich zu Etretinat kurzen terminalen Eliminationshalbwertszeit widerspiegelt. Studien mit Mehrfachdosierung haben eine Eliminationshalbwertszeit von 50 bis 60 Stunden ergeben, und weder Acitretin noch sein isomeres Gegenstück, 13-cis-Acitretin, sind 3 bis 4 Wochen nach Beendigung der Langzeittherapie im Plasma nachweisbar. Nach oraler Verabreichung von Acitretin kommt es häufig zu einer isomeren Interkonversion: Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen des isomeren 13-cis-Metaboliten sind niedriger und treten etwas später auf als bei Acitretin. Die Plasmatrogkonzentrationen dieses Metaboliten sind nach langfristiger Verabreichung von Acitretin etwa fünfmal höher als die des Ausgangsstoffes, und die terminale Eliminationshalbwertszeit ist etwa 15-mal länger. Acitretin wird vorwiegend über die Nieren und die Leber ausgeschieden, als Glucuronide in die Galle oder als Produkte mit verkürzten Seitenketten in den Urin. Im Blut wurden 13-cis-Acitretin und 3 weitere Metaboliten nachgewiesen. Durch Flüssigchromatographie/Massenspektroskopie wurde Etretinat in Plasmaproben einiger mit Acitretin behandelter Patienten nachgewiesen. Die bisherigen Ergebnisse geben Anlass zur Sorge im Hinblick auf eine mögliche teratogene Wirkung bei weiblichen Patienten. Daher ist es angebracht, den Zeitraum der Empfängnisverhütung nach der Therapie auf 2 Jahre statt der bisher empfohlenen 2 Monate zu verlängern, bis eine Klärung dieser jüngsten Ergebnisse erfolgt ist.

Therapeutische Wirksamkeit: Studien mit einer anfänglichen Doppelblindphase und einer anschließenden nicht vergleichenden Phase von bis zu 6 Monaten Dauer haben die Wirksamkeit von oral verabreichtem Acitretin (im Allgemeinen 25 bis 75 mg/Tag) bei der Behandlung schwerer Psoriasis gezeigt. Die Varianten der Psoriasis vulgaris sprechen besonders gut auf die Behandlung an, und Acitretin scheint auch bei schweren Formen der pustulösen und erythrodermischen Psoriasis wirksam zu sein. Vorläufige Studien an kleinen Patientenpopulationen und eine Reihe von Einzelfallberichten deuten darauf hin, dass Acitretin in einer Dosierung von 30 bis 50 mg/Tag bei einer Reihe anderer Hautkrankheiten von Nutzen ist, darunter die Darier-Krankheit, Lupus erythematodes und schwere rezessive x-chromosomale Ichthyose. Aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankungen sind keine angemessenen umfangreichen Studien möglich. Eine doppelte Verblindung in placebokontrollierten Studien ist aufgrund der allgegenwärtigen und ausgeprägten unerwünschten Wirkungen von Acitretin schwer zu gewährleisten. In Studien, in denen eine Dosisfindungsphase einer längerfristigen, nicht vergleichenden Phase vorausging, wurden jedoch Strategien zur doppelten Verblindung wirksam eingesetzt. Subjektive Beurteilungen haben bei > 75 % der Patienten eine gute bis ausgezeichnete (⩾ 50 %) Besserung der schweren Psoriasis ergeben: der Schweregrad der Schuppung, des Erythems und der epidermalen Verhärtung sowie der Prozentsatz der betroffenen Körperoberfläche wurden verringert. Vergleichende Studien bei Patienten mit Psoriasis zeigen, dass Acitretin in Bezug auf die therapeutische Wirksamkeit und die Nebenwirkungen mit Etretinat vergleichbar ist. Wenn Acitretin mit einer Psoralen-Ultraviolett-A-Photochemotherapie (PUVA) kombiniert wird, verbessert sich die klinische Wirksamkeit, was sich in einer höheren Rate kompletter Remissionen und einer kürzeren Zeit bis zum Verschwinden der Psoriasis zeigt. Auch die erforderliche Gesamtbestrahlung ist geringer. Ähnliche Ergebnisse werden auch erzielt, wenn Acitretin mit Ultraviolett-B-Bestrahlung kombiniert wird.

Unerwünschte Wirkungen: Die Therapie mit Acitretin hat ausgeprägte unerwünschte Wirkungen, die im Allgemeinen typisch für Hypervitaminose A sind. Die Inzidenz der klinischen Schleimhautnebenwirkungen ist zwar hoch, aber ihr Schweregrad erfordert in der Regel keinen Abbruch der Therapie, und sie bilden sich nach Beendigung der Behandlung vollständig zurück. Unerwünschte Wirkungen sind in der Regel dosisabhängig, obwohl Alopezie auch von der Dauer der Therapie abhängt. Schleimhautreaktionen sind am häufigsten – Austrocknung der Schleimhäute von Augen, Nase und Lippen sowie Cheilitis treten bei fast allen Patienten auf. Weitere klinische Symptome sind Alopezie, Abschuppung der Haut, Juckreiz und „klebrige“ Haut. Häufig werden Veränderungen des Lipidprofils beobachtet. Eine Hypertriglyceridämie tritt bei 35 % der mit Acitretin 50 mg/Tag behandelten Patienten auf, ein Anstieg des Serumcholesterins wird jedoch weniger häufig berichtet. Die Leberenzymwerte werden ebenfalls beeinträchtigt, es wurde über Hepatitis berichtet, und die Acitretin-Therapie kann sich nachteilig auf die Knochen auswirken. Wie Etretinat ist auch Acitretin ein potentes Teratogen.

Dosierung und Anwendung: Die anfängliche Acitretin-Dosierung liegt in der Regel zwischen 10 und 75 mg/Tag oral. Nach einigen Wochen sollte die Dosis individuell angepasst werden, um ein optimales therapeutisches Ansprechen mit tolerierbaren Nebenwirkungen zu erreichen. Die Erhaltungsdosis lag in solchen Studien zwischen 30 und 50 mg/Tag. Einige Behörden befürworten eine anfänglich niedrig dosierte Therapie, gefolgt von einer schrittweisen Dosiserhöhung. Aufgrund seiner starken Teratogenität und des Nachweises von Etretinat bei Patienten, die mit Acitretin behandelt werden, ist das Medikament bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, es werden wirksame Verhütungsmaßnahmen ergriffen. Es ist unbedingt erforderlich, dass eine Schwangerschaft für volle 2 Jahre nach Beendigung der Therapie vermieden wird, statt wie bisher für 2 Monate.