Aflibercept

Löslicher Rezeptor: Aflibercept (VEGF-TRAP EYE)

Aflibercept (VEGF-TRAP EYE, EYLEA™) ist ein Produkt von Regeneron Pharmaceuticals. Es ist ein lösliches Fusionsprotein, das ligandenbindende Elemente aus den extrazellulären Komponenten der VEGF-Rezeptoren 1 und 2 mit dem Fc-Teil von IgG1 kombiniert.178 Es hat eine mindestens 200-fach höhere Affinität für VEGF als Ranibizumab,179 und es wird angenommen, dass Aflibercept alle Schichten der Netzhaut durchdringt.180 Im Gegensatz zu Bevacizumab und Ranibizumab, die nur VEGF-A hemmen, bindet Aflibercept auch VEGF-B und PlGF.179,181 Aflibercept wurde in klinischen Studien der Phasen I und II bei feuchter AMD getestet und hat vor kurzem die klinische Prüfung der Phase III abgeschlossen. Die Phase-I-Studie, bekannt als CLEAR-IT 1 (CLinical Evaluation of Anti-angiogenesis in the Retina Intravitreal Trial), zeigte Sicherheit und eine funktionelle und anatomische Verbesserung mit einer Dosis von 0,5 und 2 mg.182 Die Phase-II-Studie, bekannt als Clear-IT 2, untersuchte die biologischen Wirkungen und die Sicherheit von Aflibercept während einer 12-wöchigen festen Dosierung bei Patienten mit exsudativer AMD, gefolgt von einer PRN-Dosierung bis zu einem Jahr.183,184 Die Patienten wurden 1 : 1 : 1 : 1 : 1 auf Aflibercept während der Phase der festen Dosierung (Tag 1 bis Woche 12) randomisiert: 0,5 oder 2 mg alle 4 Wochen an Tag 1 und in den Wochen 4, 8 und 12; oder 0,5, 2 oder 4 mg alle 12 Wochen an Tag 1 und in Woche 12. In Woche 12 führte die Behandlung mit Aflibercept zu einer signifikanten mittleren Abnahme der zentralen Netzhautdicke gegenüber dem Ausgangswert in allen Gruppen zusammen (P < 0,0001). Die Verringerung war bei den Dosierungen von 2 mg alle 4 Wochen und 0,5 mg alle 4 Wochen signifikant größer als bei den vierteljährlichen Dosierungen. Die Sehschärfe verbesserte sich nach 12 Wochen in der kombinierten Gruppe signifikant um durchschnittlich 5,7 Buchstaben (P < 0,0001), wobei der größte mittlere Zuwachs von >8 Buchstaben in den Gruppen mit monatlicher Dosierung zu verzeichnen war.

In der PRN-Dosierungsphase der Studie bis Woche 52 blieb die in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert beobachtete Abnahme der zentralen Netzhautdicke in den Wochen 12-52 signifikant (-130 µm gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52) und die Größe der CNV bildete sich gegenüber dem Ausgangswert zurück. Nach einer signifikanten Verbesserung der Sehschärfe während der 12 Wochen hielt die PRN-Dosierung über 40 Wochen die Verbesserungen der Sehschärfe bis zu 52 Wochen aufrecht (5,3 Buchstabengewinn; P < 0,0001). Die stärksten Verbesserungen und die beständige Aufrechterhaltung der Sehschärfe traten im Allgemeinen bei Patienten auf, die zu Beginn der Behandlung mit 2 mg alle 4 Wochen über 12 Wochen behandelt wurden. Diese Patienten erzielten nach 52 Wochen einen Gewinn von 9 Buchstaben. Insgesamt wurden nach der 12-wöchigen Phase mit fester Dosierung im Durchschnitt 2 Injektionen verabreicht, und die durchschnittliche Zeit bis zur ersten Wiederinjektion betrug 129 Tage. Neunzehn Prozent der Patienten erhielten keine Injektionen und 45 % erhielten 1 oder 2 Injektionen. Während der einjährigen Studie konnte die PRN-Dosierung mit VEGF-TRAP EYE in den Wochen 16-52 die während der 12-wöchigen Phase mit fester Dosierung festgestellten signifikanten Verbesserungen der Anatomie und des Sehvermögens bei einer geringen Häufigkeit von Neuinjektionen aufrechterhalten, und das Medikament war im Allgemeinen sicher und gut verträglich.

Auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase II scheint Aflibercept eine neue Anti-VEGF-Behandlung zu sein, die im Vergleich zu Ranibizumab und Bevacizumab weniger intravitreale Injektionen erfordert. Diese Möglichkeit wird in den kürzlich abgeschlossenen Phase-III-Studien VIEW 1 und VIEW 2 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD) getestet, in denen Aflibercept mit dem monatlichen Standarddosierungsschema von 0,5 mg Ranibizumab (NCT00509795) verglichen wird. In diesen beiden parallelen Phase-III-Studien werden Patienten mit exsudativer AMD im ersten Jahr der Studien im Verhältnis 1 : 1 : 1 : 1 randomisiert und erhalten entweder 0,5 mg Aflibercept monatlich, 2 mg Aflibercept monatlich, 2 mg Aflibercept alle 2 Monate (nach drei monatlichen Ladedosen) oder 0,5 mg Ranibizumab jeden Monat verabreicht. Die bedarfsgerechte (PRN) Verabreichung beider Wirkstoffe mit einer Dosis, die mindestens alle drei Monate (aber nicht häufiger als monatlich) verabreicht wird, wird im zweiten Jahr jeder Studie untersucht. Der primäre Endpunkt war die statistische Nichtunterlegenheit in Bezug auf den Anteil der Patienten, die ihr Sehvermögen über 52 Wochen im Vergleich zu Ranibizumab beibehielten (oder verbesserten).

Nach einem Jahr gab es keinen Unterschied in den Ergebnissen, als die drei Aflibercept-Gruppen mit der Ranibizumab-Gruppe verglichen wurden.185,186 Dies galt für die Sehschärfe, die OCT-Dicke der zentralen Netzhaut und die Sicherheitsergebnisse. Das wichtigste Ergebnis für Patienten und Ärzte war die Beobachtung, dass Aflibercept in einer Dosierung von 2 mg alle zwei Monate gleichwertig zu Ranibizumab in monatlicher Dosierung war, was darauf hindeutet, dass Aflibercept weniger häufig verabreicht werden könnte. Das Manuskript mit den Hauptergebnissen der Phase III wird voraussichtlich 2012 veröffentlicht.