Aktigraphie-Bewertungen zirkadianer Schlaf-Wach-Rhythmen im vegetativen und minimal bewussten Zustand

Bei Patienten im vegetativen und minimal bewussten Zustand wird davon ausgegangen, dass der zirkadiane Schlaf-Wach-Rhythmus aufgrund des regelmäßigen Öffnens und Schließens der Augen erhalten bleibt. Mit Hilfe einer indirekten Messung der Schlaf-Wach-Rhythmik – der Aktigraphie am Handgelenk – haben wir jedoch gezeigt, dass ein signifikanter Anteil dieser Patienten keine statistisch zuverlässigen zirkadianen Schlaf-Wach-Rhythmen aufweist. Die beobachtete Variabilität zwischen den Patienten stimmt mit früheren kleineren Studien zur zirkadianen Rhythmik bei VS und MCS (siehe Hintergrund) überein und ist der erste Nachweis aus einer groß angelegten Studie zum Schlaf-Wach-Rhythmus unter Verwendung der kostengünstigen und nicht-invasiven Methode der Handgelenk-Actigraphie.

Während es keinen signifikanten Unterschied im Anteil der Patienten mit signifikanten Schlaf-Wach-Rhythmen zwischen VS- und MCS-Patienten gab, war die Anpassungsgüte der zirkadianen Rhythmen in den Daten der MCS-Patienten signifikant höher als bei den VS-Patienten (siehe Abbildung 1). Dieses Ergebnis zeigt, dass die zirkadianen Schlaf-Wach-Zyklen von MCS-Patienten statistisch deutlich zuverlässiger waren als die von VS-Patienten. Dies zeigt, dass die Auswirkung der Diagnose auf die statistische Zuverlässigkeit der zirkadianen Rhythmen nicht durch einfache Unterschiede in der Menge der Bewegung eines Patienten bedingt ist, sondern vielmehr Unterschiede in der zirkadianen Rhythmik widerspiegelt, mit der diese Bewegung auftritt.

Es wird angenommen, dass eine biologische Hauptuhr im hypothalamischen suprachiasmatischen Kern (SCN) das Timing der zirkadianen Rhythmen aufrechterhält. Der SCN wiederum moduliert die Aktivität des aufsteigenden retikulären Aktivierungssystems (ARAS), eines Kreislaufs subkortikaler Kerne, die für die Förderung der Wachheit verantwortlich sind (siehe Übersicht). Eine Region des ARAS – der zentrale Thalamus – ist bekanntlich entscheidend für die Regulierung der Erregung und wurde mit den Bewusstseinsstörungen von VS- und MCS-Patienten in Verbindung gebracht. In der Tat wurde das Ausmaß der Atrophie in dieser Region des Thalamus mit dem Grad der Behinderung dieser Patienten in Verbindung gebracht. Ganz allgemein wurde bei VS-Patienten im Vergleich zu MCS-Patienten mit Hilfe der In-vivo-Diffusionstensor-Bildgebung (DTI) eine stärkere Thalamusatrophie festgestellt. Die schwächeren zirkadianen Schlaf-Wach-Rhythmen, die in der aktuellen Studie bei VS-Patienten beobachtet wurden, stehen daher in vollem Einklang mit diesen unterschiedlichen Schädigungsmustern des Thalamus.

Es wurde auch gezeigt, dass die Ätiologie einen geringen Einfluss auf die Menge der Bewegungen der Patienten während der Aktivitätsphasen (Amplitude) und die statistische Zuverlässigkeit des zirkadianen Rhythmus (Anpassungsgüte) hat. In ähnlicher Weise beobachteten Bekinschtein et al. zuverlässige zirkadiane Temperaturrhythmen nur bei TBI-VS-Patienten, nicht aber bei Nicht-TBI-Patienten, während De Weer et al. nur bei TBI-MCS-Patienten Veränderungen der Schlaf-Wach-Aktivität feststellten. Die primäre Neuropathologie im Zusammenhang mit einer Schädel-Hirn-Trauma ist eine diffuse axonale Schädigung mit relativem Erhalt der Hirnrinde, während bei einer Nicht-Schädel-Hirn-Trauma die Hirnrinde und die Basalganglien stärker geschädigt sind. Die hier festgestellte stärkere Beeinträchtigung der zirkadianen Rhythmen bei Patienten ohne Schädel-Hirn-Trauma im Vergleich zu Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma steht daher im Einklang mit den allgemeinen Mustern der Neuropathologie, die mit den beiden Ätiologien verbunden sind. In der Tat hat sich gezeigt, dass Mausmodelle mit hypoxischen Hirnverletzungen zu einem gestörten Schlaf-Wach-Rhythmus führen.

Signifikante Beziehungen wurden auch zwischen den Verhaltensprofilen der Patienten – wie durch ihre CRS-R Unterskalen indiziert – und Aspekten ihrer zirkadianen Rhythmik beobachtet. Es wurde ein signifikanter positiver Zusammenhang zwischen der motorischen Subskala und dem Mesor und der Amplitude des Rhythmus festgestellt. Die motorische Subskala des CRS-R reicht vom niedrigsten Wert für schlaffen motorischen Tonus bis zum höchsten Wert für Objektmanipulation und automatische motorische Reaktionen (vor dem Auftreten von MCS). Da die Bewegungen des Handgelenks zur indirekten Messung der zirkadianen Rhythmen verwendet wurden, ist es nicht überraschend, dass die von den Patienten während des Aufzeichnungszeitraums gezeigten größeren Bewegungsmengen (Mesor, Amplitude) mit ihren allgemeinen Fähigkeiten zusammenhängen, während der Verhaltensbeurteilungen motorischen Output zu produzieren. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass bei der Verwendung der Aktigraphie zur Beurteilung der zirkadianen Schlaf-Wach-Rhythmen Vorsicht geboten ist, da sie auf die motorische Leistung angewiesen ist, um einen Rhythmus zu erkennen. Nichtsdestotrotz haben unsere Analysen gezeigt, dass signifikante Veränderungen in der statistischen Zuverlässigkeit der Rhythmen zwischen den Diagnosen nicht von der Menge der erzeugten Bewegung abhängen, was darauf hindeutet, dass die Aktigraphie verwendet werden kann, um die statistische Zuverlässigkeit der zirkadianen Schlaf-Wach-Zyklen zu bewerten, unabhängig vom Grad der Aktivität, die von den Patienten an den Tag gelegt wird.

Eine Kombination der visuellen und motorischen Subskalen sagte die Anpassungsgüte der zirkadianen Rhythmen signifikant voraus. Der Wert der visuellen Subskala beschreibt Verhaltensweisen, die vom fehlenden visuellen Schreck am niedrigsten über Fixation und Verfolgung bis zur Objekterkennung am höchsten sind. Diese Beziehung ist von besonderem Interesse, da die Hauptuhr für die zirkadianen Rhythmen, der SCN, selbst durch Lichteingänge von der Netzhaut während des Tages sowie durch Melatonin von der Zirbeldrüse in der Nacht gesteuert wird. Die zielgerichteteren Augenbewegungen derjenigen, die auf der visuellen Subskala eine hohe Punktzahl erreichen, könnten es ermöglichen, dass unterschiedliche Lichtmengen die Netzhaut erreichen – vielleicht durch eine größere Fähigkeit, sich am Licht zu orientieren oder die Augen länger offen zu halten – und folglich zu einer Verstärkung des Rhythmus über den SCN führen. Der prädiktive Wert der visuellen Subskala könnte daher als konsistent mit unserem Verständnis der biologischen Generatoren der Schlaf-Wach-Rhythmik angesehen werden. Diese Schlussfolgerung ist jedoch notwendigerweise spekulativ, da unklar ist, ob eine hohe visuelle Leistungsfähigkeit mit einer stärkeren Orientierung am Licht oder längeren Perioden des Augenöffnens verbunden ist. Eine weitere Untersuchung dieser Beziehung wird zu unserem Verständnis der exogenen Hinweise beitragen, die die zirkadianen Rhythmen bei VS/MCS-Patienten steuern.

Eine signifikante Beziehung wurde auch zwischen der visuellen Subskala des CRS-R und der Akrophase (Zeit der maximalen Aktivität) des Rhythmus gefunden, über den Beitrag der anderen CRS-R-Subskalen oder der Diagnose des Patienten hinaus. Der Zusammenhang mit der Akrophase spiegelt die Tendenz wider, dass Patienten mit höherer Sehleistung später am Nachmittag am aktivsten sind als Patienten mit geringerer Sehleistung (Visual Score >= 1, mittlere Akrophase (SD) 18:20 (drei Stunden); Visual Score = 0, mittlere Akrophase (SD) 17:20 (zwei Stunden)). In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung wurde eine höhere Lichtexposition mit späteren Aktivitätsspitzen bei institutionalisierten Personen in Verbindung gebracht. Allerdings treten die Aktivitätsspitzen bei gesunden Personen früher am Tag auf als bei den hier untersuchten Patienten, typischerweise zwischen ca. 13:30 Uhr und ca. 16:00 Uhr. Es wurde beobachtet, dass die Lichtintensität bei stationären Patienten deutlich geringer ist als bei nicht-institutionellen Personen, und da die Patienten in der aktuellen Studie während des Aufzeichnungszeitraums auf einer Krankenhausstation untergebracht waren, ist es wahrscheinlich, dass sie im Vergleich zu gesunden Personen abnormal schwankenden Lichtintensitäten ausgesetzt waren. Leider waren wir nicht in der Lage, neben der Aktigraphie auch die Lichtverhältnisse aufzuzeichnen; künftige Studien, die ihren Beitrag zum Aktivitätszeitpunkt von VS- und MCS-Patienten untersuchen, werden jedoch von unschätzbarem Wert sein.

Da wir die zirkadianen Rhythmen der Patienten aus der Aktigraphie des Handgelenks ableiteten, ist es wahrscheinlich, dass die Aufzeichnungen ein gewisses Maß an exogener Aktivität enthalten, vielleicht durch das Pflegepersonal, das den Patienten vom Bett auf den Stuhl bewegt. Da diese Patienten im Rahmen desselben Forschungsprotokolls auf derselben Station des Universitätskrankenhauses Lüttich aufgenommen wurden, erhielten sie alle eine gleichwertige Betreuung und wurden den ganzen Tag über denselben Untersuchungen unterzogen – zum Beispiel Verhaltenstests, PET und MRT. Somit wäre das potenzielle exogene Rauschen in den Daten gleichmäßig über alle Patienten verteilt. Unsere Schlussfolgerungen in Bezug auf die Auswirkungen von Diagnose, Ätiologie und Verhaltensprofil auf die Schlaf-Wach-Zyklen wären daher trotz dieses potenziellen Störfaktors weiterhin gültig. Die Verwendung von gleichzeitigen Videoaufzeichnungen würde den Ausschluss von exogen erzeugter Aktivität ermöglichen und unsere Ergebnisse weiter validieren.

Einige verschriebene Medikamente können sich auch auf die mit Aktigraphie ermittelten zirkadianen Rhythmen auswirken. Zum Beispiel ist die Behandlung von Spastizität (z. B. mit Baclofen) bei VS/MCS-Patienten üblich und kann die Menge an Bewegung erhöhen, die mit Aktigraphie erfasst wird, während psychoaktive Medikamente (z. B. Amantadin) auch dazu dienen können, den Erregungsgrad eines Patienten exogen zu modulieren. Diesbezügliche Vorsicht ist jedoch nicht auf die Aktigraphie beschränkt, da psychoaktive Medikamente auch das Ruhe-EEG eines Patienten verändern und damit den Wachheitsgrad, der sich aus der Polysomnographie ableiten lässt, modulieren können. Aufgrund der unterschiedlichen Wünsche von Familien und Ärzten werden VS- und MCS-Patienten eine Vielzahl von Medikamenten verschrieben (Einzelheiten siehe Tabelle 2). Daher ist es nicht möglich, jedes dieser Medikamente einzeln statistisch zu kontrollieren, ebenso wenig wie ihre zahlreichen Wechselwirkungen. Dennoch gibt es keinen Grund zu der Annahme, dass sich die verschriebenen Medikamente systematisch zwischen VS- und MCS-Gruppen unterscheiden würden, da es kaum Behandlungsempfehlungen für alle Patienten mit Bewusstseinsstörungen gibt (). Künftige kontrollierte klinische Studien sind erforderlich, um Erkenntnisse über die Auswirkungen spezifischer Medikamente nicht nur auf die zirkadiane Rhythmik, sondern auch auf die Ergebnisse von VS/MCS-Patienten im Allgemeinen zu gewinnen.

Ein letzter Vorbehalt ist, dass das scheinbare Fehlen zuverlässiger zirkadianer Rhythmen bei einigen unserer Patienten eher auf eine mangelnde Empfindlichkeit der Aktigraphiemethode als auf das tatsächliche Fehlen dieser Rhythmen zurückzuführen sein könnte. Obwohl die Aktigraphie des Handgelenks für die Beurteilung des Schlafs bei Patienten mit Tetraplegie (C5 bis C7) validiert wurde, sind diese Patienten dennoch zu kleinen, aber gezielten Handgelenkbewegungen fähig. Patienten mit VS sind jedoch per definitionem nicht in der Lage, zielgerichtete Bewegungen auszuführen, obwohl spontane Bewegungen häufig sind. Aufgrund der Heterogenität der Hirnverletzungen dieser Patienten ist auch nicht klar, ob das Vorhandensein von aktigraphisch nachgewiesenem Wachsein notwendigerweise auf ein gleichzeitiges zerebrales Wachsein hinweist. Eine zukünftige Validierung der Beziehung zwischen polysomnographischen und aktigraphischen Messungen von Schlaf und Wachen bei VS- und MCS-Patienten ist erforderlich, um die Art ihrer zirkadianen Rhythmen vollständig zu charakterisieren.