Aktiviertes Phosphoinositid-3-Kinase-Delta-Syndrom 1 und 2 (APDS 1 und APDS 2): Gemeinsamkeiten und Unterschiede anhand der klinischen Präsentation bei zwei Jungen

Fall 1

Der 13-jährige Junge wurde am Ende einer unkomplizierten Schwangerschaft geboren (1. Schwangerschaft, 1. Geburt). Der Patient wurde wegen des Risikos einer fetalen Notlage per Kaiserschnitt entbunden, in gutem Allgemeinzustand, mit einem Geburtsgewicht von 3900 g und einer Körperlänge von 57 cm. In der Familienanamnese gab es eine Pollen- und Fußallergie beim Onkel mütterlicherseits. Die Neugeborenenperiode wurde durch eine angeborene Lungenentzündung erschwert. Ab dem Alter von 6 Monaten litt der Junge häufig an wiederkehrenden chronischen Infektionen der unteren Atemwege. Bei der ambulanten Diagnostik wurde Mukoviszidose ausgeschlossen und Asthma diagnostiziert. Seit der Neugeborenenzeit litt der Patient an periodisch auftretenden Durchfällen mit wenigen Stuhlgängen pro Tag. Während einer Episode der Durchfallverschlechterung wurde Staphylococcus aureus aus der Stuhlkultur isoliert. Es wurde eine gastrointestinale Infektion diagnostiziert und eine Antibiotikatherapie eingeleitet. Wegen des Verdachts auf eine Immunstörung wurde der Junge im Alter von 3 Jahren zur immunologischen Diagnostik in die Abteilung für Kinderheilkunde, Hämatologie und Onkologie überwiesen. Die körperliche Untersuchung ergab eine Blässe der Haut, hypertrophe Gaumenmandeln (Typ 4 der Pirquet-Klassifikation), Hepatomegalie (die größte Ausdehnung betrug 13 cm) und Splenomegalie (die größte Ausdehnung betrug 11 cm) (Tabelle 1). Zu den Anomalien in den Laborergebnissen gehörten eine hypochrome Anämie mit einer normalen Ferritinkonzentration, eine Hypogammaglobulinämie, ein Titer von Anti-HBs-Antikörpern von 1,0 mIU/ml, ein Titer von CMV-IgG von < 0,2 IU/ml und eine Konzentration von Iso-Hämagglutininen von 1. Die Analyse der Lymphozyten-Subpopulationen zeigte eine Abnahme der prozentualen und absoluten Anzahl der B-Lymphozyten und der T-Helferzellen sowie eine Zunahme des Anteils und der absoluten Anzahl der T-zytotoxischen Lymphozyten. Die Population der T-Helfer-Lymphozyten enthielt einen geringeren als den normalen Prozentsatz naiver Zellen und einen normalen Anteil an Gedächtniszellen, während bei der Population der T-zytotoxischen Lymphozyten ein leichter Anstieg des Anteils naiver Zellen und ein beträchtlich erhöhter Prozentsatz an Gedächtniszellen zu beobachten war, was auf die häufigen Infektionen des Patienten zurückzuführen sein könnte. Die Ergebnisse der Laboruntersuchungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Der Junge war für eine Immunglobulin-Ersatztherapie geeignet. Wegen der gleichzeitigen Anämie und Hepatosplenomegalie wurde der Dopplerfluss in den Lebergefäßen untersucht, um eine mögliche Thromboembolie auszuschließen. Es wurde ein normaler Fluss durch die Pfortader mit einer Geschwindigkeit von 22-25 cm/s festgestellt. Darüber hinaus unterzog sich der Patient einer Gastroskopie, die Anzeichen einer chronischen Gastro-Duodenitis und erweiterte venöse Gefäße des Fundus sowie erhebliche Unebenheiten der Magen- und Zwölffingerdarmschleimhaut ergab, was auf eine frühe portale Hypertension hindeutet. Darüber hinaus wurde aufgrund der histopathologischen Untersuchung der gastrointestinalen Biopsieproben eine Helicobacter pylori-Infektion diagnostiziert.

Das klinische Bild ließ den Verdacht auf eine angeborene Immunschwächekrankheit aufkommen. Zu den Differentialdiagnosen gehörten das Hyper-IgM-Syndrom, die X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung (XLP) und CVID, aber die tatsächliche Ursache der Beschwerden ist zu diesem Zeitpunkt noch nicht geklärt. In den folgenden Jahren erlitt der Junge eine massive hämorrhagische Ösophagitis mit Pilzsuperinfektion, es wurde eine chronische kolorektale Entzündung, eine chronische Sinusitis und Bronchitis diagnostiziert, und er zeigte Anzeichen einer allmählich fortschreitenden Lymphoproliferation (Abb. 1). Sechs Jahre nach der ersten Überweisung wurde bei dem Patienten schließlich APDS 1 diagnostiziert, basierend auf dem Ergebnis eines im Ausland durchgeführten NGS. Die E1012K-Mutation wurde in der PI3KCD gefunden. Die Familie der Patientin wurde nicht auf die oben genannte Mutation getestet. Aufgrund des ungünstigen Phänotyps der Erkrankung (massive Lymphoproliferation mit dem Risiko einer neoplastischen Transformation, Atemwegsinfektionen, die gegen eine Immunglobulinersatztherapie resistent sind, adenovirale Infektionen, Zytomegalie und eine insgesamt schlechte Lebensqualität) wurde der Junge für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) von seinem histokompatiblen gesunden Bruder qualifiziert. In Übereinstimmung mit den EBMT/ESID-Leitlinien für die hämatopoetische Zelltransplantation bei primären Immundefekten wurde ein weniger toxisches Konditionierungsschema mit intravenösem Busulfan (2,8 mg/kg täglich über 4 Tage), Fludarabin (45 mg/m2 täglich über 4 Tage) und Anti-Lymphozyten-Globulin (8 mg/kg alle 3 Tage über 4 Tage) verwendet. Heute, 5 Jahre nach der allo-HSCT, weist der Junge einen vollständigen Spenderchimismus auf, zeigt keine Anzeichen einer aktiven Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion und eine vollständige immunologische Rekonstitution. Die pathologische nicht-neoplastische Lymphoproliferation hat sich vollständig zurückgebildet, und der Junge benötigt keine Immunglobulinersatztherapie. Nach der allo-HSCT wurde der Patient vollständig wieder geimpft. Das einzige Gesundheitsproblem des Jungen ist derzeit eine chronische Nasennebenhöhlenentzündung.

Die hochauflösende Computertomographie dokumentiert eine schwere Lymphoproliferation in den mediastinalen Lymphknoten des 8-jährigenJungen mit APDS 1

Fall 2

Der zweite Patient war ein 11-jähriger Junge mit einer bemerkenswerten Familiengeschichte (Mutter nach Anti-Lymphom-Behandlung und Nephrektomie). Der Junge wurde nach einer unkomplizierten Schwangerschaft (4. Schwangerschaft, 2. Entbindung) zum Termin geboren. Der Patient wurde aufgrund des Post-Nephrektomie-Status seiner Mutter per Kaiserschnitt entbunden, in gutem Allgemeinzustand, mit einem Geburtsgewicht von 3300 g und einer Körperlänge von 55 cm. Während der Neugeborenenzeit wies der Junge Anomalien des Muskeltonus auf, die sich nach der Rehabilitation auflösten. Seit Beginn seines Lebens zeigte der Patient Anzeichen einer Wachstumsstörung; zu den Differentialdiagnosen gehörten eine abnorme Schilddrüsenfunktion, Hypoparathyreoidismus, Nebenniereninsuffizienz, Zöliakie und das Silver-Russel-Syndrom, aber alle diese Erkrankungen wurden schließlich ausgeschlossen. Seit der frühen Kindheit litt der Junge an wiederkehrenden Atemwegsinfektionen, vor allem Bronchitis und Lungenentzündung. Im Alter von 9 Jahren erlitt der Patient mehrere Episoden wiederkehrender Infektionen der oberen Atemwege, einschließlich Sinusitis und Otitis media, sowie einige Episoden von Bronchitis. Eine ambulant durchgeführte Analyse der Immunglobulinwerte ergab extrem niedrige Konzentrationen von IgA, IgM und IgG. Der Junge wurde zur weiteren immunologischen Diagnostik in die Abteilung für Kinderheilkunde, Hämatologie und Onkologie überwiesen. Die körperliche Untersuchung ergab Defizite bei Körpergewicht und -größe (unter der 3. Perzentile für Alter und Geschlecht), Anzeichen einer Gesichtsdysmorphie (dreieckiges Gesicht mit unverhältnismäßig großem Neurokranium, Hypertelorismus, schräg nach unten gerichtete Augen, breite Nasenwurzel, tief angesetzte Ohren), geografische Zunge und hervorstehende Papillen am Zungengrund. Die Analyse der Lymphozyten-Subpopulationen zeigte eine Abnahme des prozentualen und absoluten Anteils der B-Zellen, mit tiefgreifenden Störungen in der Verteilung der CD3+CD4+CD45RO+ (Gedächtnis-)Lymphozyten (verringerter Anteil bei normalem Anteil an naiven CD3+CD4+CD45RA+Zellen) und der T-Lymphozyten CD8+ (eine signifikante Zunahme des Anteils der Gedächtniszellen bei gleichzeitiger Abnahme des Anteils der naiven Zellen) (Tabelle 2). Die Untersuchung der humoralen Immunität bestätigte die vollständige Unfähigkeit, spezifische Antikörper zu synthetisieren. Die Ultraschalluntersuchung der Lymphknoten zeigte eine systemische Lymphoproliferation mit einem reaktiven Phänotyp. Die Ergebnisse legten den Verdacht auf eine CVID nahe. Eine weitere mögliche Diagnose war ein genetisches Syndrom, das mit der PID, dem Wachstumsdefizit und der Gesichtsdysmorphie einhergeht. Der Patient wurde für einen NGS-basierten Test qualifiziert, der eine Mutation im PI3KR1-Gen (NM_181523.2) nachwies; das Ergebnis wurde später durch eine direkte Sequenzierung bestätigt. Die Familie des Patienten wurde nicht auf die oben genannte Mutation getestet. Die endgültige Diagnose APDS 2 wurde 9 Monate nach dem anfänglichen Verdacht auf eine Immundefizienzstörung gestellt.

Der Junge erhält derzeit eine subkutane Immunglobulin-Ersatztherapie, die zu einer deutlichen Verringerung des Auftretens opportunistischer Infektionen und einer Abnahme des Schweregrads der Lymphoproliferation beitrug. Da der Patient ein Größendefizit aufwies, veranlassten und finanzierten seine Eltern eine Wachstumshormontherapie in einer Privatklinik, obwohl der Immunologe in einem schriftlichen Gutachten die Wirksamkeit einer solchen Behandlung bei einem Kind mit APDS 2 in Frage gestellt hatte. Die Behandlung wurde nach einem Jahr abgebrochen: Der Junge nahm 2 cm an Größe zu, aber die Durchführung der Hormontherapie ging mit einer erheblichen Verschlimmerung des systemischen lymphoproliferativen Prozesses einher. Darüber hinaus verursachten hyperplastische Lingualpapillen Atembeschwerden, die zu akutem Atemversagen führten. Der Junge musste auf die Intensivstation verlegt, intubiert und bei der Atmung unterstützt werden. Die hyperplastischen Papillen des Zungengrundes mussten chirurgisch entfernt werden. Die histopathologische Untersuchung der chirurgischen Präparate bestätigte eine massive benigne lymphozytäre Infiltration. Nach Absetzen der Wachstumshormontherapie verringerte sich die Größe der Lymphknoten an allen Stellen beträchtlich, und nach Angaben der Eltern des Jungen erreichte seine Lebensqualität wieder das Niveau von vor der Behandlung (Tabelle 1).