Alopecia Mucinosa

Alopecia Areata

AA ist eine Erkrankung, bei der die Haare auf der Kopfhaut stellenweise ausfallen, was auch als „Fleckenkahlheit“ bezeichnet wird. Die Zahl der Menschen mit AA, die später Alopecia totalis (Haarausfall auf der gesamten Kopfhaut) oder Alopecia universalis (Haarausfall am gesamten Körper) entwickeln, ist nicht bekannt, aber die Schätzungen reichen von 7 % bis 30 % (Islam et al., 2015). AA ist in der Regel multifokal, und die kahlen Stellen sind in der Regel oval oder kreisförmig und fühlen sich glatt an. An den Rändern der Flecken können Haare in Form eines Ausrufezeichens vorhanden sein. Vitiligo und Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse werden manchmal mit AA in Verbindung gebracht (Walker et al., 2015), und bei fleckiger AA bleiben graue Haare oft aus (Jia et al., 2014).

AA ist eine häufige Autoimmunerkrankung, die auf eine Schädigung der HF durch T-Zellen zurückzuführen ist. Bei betroffenen Menschen und in experimentellen Mausmodellen wurden Autoantikörper gegen HF-Strukturen im Anagenstadium nachgewiesen (Mcelwee et al., 1998). Die Forschung deutet derzeit auf einen zellvermittelten Autoimmunmechanismus als zugrunde liegende Ätiologie dieser Erkrankung hin, obwohl Autoantikörper vermutlich eine wesentliche Rolle im Krankheitsmechanismus spielen (Petukhova et al., 2010). Biopsieproben von betroffenen Personen zeigen ein charakteristisches peri- und intrafollikuläres entzündliches Infiltrat um HFs im Anagenstadium, das aus aktivierten CD4- und CD8-T-Lymphozyten besteht (Gregoriou et al., 2010). Es wurde auch gezeigt, dass T-Lymphozyten, die aus Bereichen der betroffenen Kopfhaut kultiviert wurden, in einem Mausmodell mit schwerer kombinierter Immunschwäche AA auf Bereiche der nicht betroffenen Kopfhaut übertragen (Deeths et al., 2006). Neuere Studien haben ergeben, dass die Transplantation von AA-Gewebe auf normale Mäuse keine AA auslöst, wenn der monoklonale Antikörper (MoAb), Anti-CD44v10, kurz nach der Transplantation in die normalen Mäuse injiziert wurde (Freyschmidt-Paul et al., 2000). Es wird vermutet, dass CD44v10 am Aktivierungsmechanismus von CD4- und CD8-Lymphozyten und an der Wanderung in das Gewebe und der anschließenden Einleitung des Immunangriffs auf die HF beteiligt ist. Ähnliche Untersuchungen zeigen, dass die in vivo Depletion von CD4+-Zellen mit dem CD4+-Zell-depletierenden OX-35/OX-38 MoAb das Haarwachstum bei AA-betroffenen Ratten teilweise wiederherstellt (Mcelwee et al., 1999a).

AA tritt häufiger bei Menschen auf, die betroffene Familienmitglieder haben, was darauf hindeutet, dass Vererbung ein Faktor sein könnte (Martinez-Mir et al., 2003). Starke Hinweise auf einen genetischen Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für AA wurden bei der Untersuchung von Familien mit zwei oder mehr betroffenen Mitgliedern gefunden. In dieser Studie wurden mindestens vier Regionen im Genom identifiziert, die wahrscheinlich diese Gene enthalten (Martinez-Mir et al., 2007). Außerdem tritt sie etwas häufiger bei Menschen auf, die Verwandte mit Autoimmunerkrankungen haben.

Endogene Retinoide spielen eine Schlüsselrolle in der Pathogenese von AA (Duncan et al., 2013). Gene, die an der Synthese von Retinsäure (RA) beteiligt sind, waren erhöht, während RA-Abbaugene sowohl in AA-Mäusen als auch in Biopsien von AA-Patienten verringert waren. Der RA-Spiegel war auch bei C3H/HeJ-Mäusen mit AA erhöht (siehe Beschreibung des Modells im nächsten Abschnitt). C3H/HeJ-Mäuse, die mit einer gereinigten Diät mit hohem Vitamin-A-Gehalt gefüttert wurden, zeigten eine beschleunigte Entwicklung von AA.

AA wurde mit bestimmten menschlichen Leukozyten-Antigen (HLA)-Klasse-II-Allelen in Verbindung gebracht, wie auch viele andere Autoimmunerkrankungen. Die HLA-Antigene DQB1∗03 (DQ3) und DRB1∗1104 (DR11) wurden stark mit einer allgemeinen Anfälligkeit für AA in Verbindung gebracht (Colombe et al., 1995). Bei Patienten mit Alopecia totalis und Alopecia universalis wurde eine signifikant erhöhte Häufigkeit der HLA-Allele DQB1∗0301 (DQ7), DRB1∗0401 (DR4) und DRB1∗1104 (DR11) festgestellt (Colombe et al., 1999).

Im Jahr 2010 wurde eine genomweite Assoziationsstudie abgeschlossen, in der 129 Einzelnukleotid-Polymorphismen identifiziert wurden, die mit AA assoziiert waren. Zu den identifizierten Genen gehören solche, die mit regulatorischen T-Zellen, zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen 4, Interleukin (IL)-2, IL-2-Rezeptor A, Eos, Cytomegalovirus UL16-bindendem Protein und der HLA-Region in Verbindung stehen (Petukhova et al., 2010). In der Studie wurden auch zwei Gene, PRDX5 und STX17, identifiziert, die bei HF exprimiert werden (Jagielska et al., 2012).

HF genießt einen relativen Grad an Immunprivilegierung, der durch die Herabregulierung des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) Klasse I und die lokale Expression von Immunsuppressiva gekennzeichnet ist. Normalerweise greifen natürliche Killerzellen (NK) Zellen mit fehlender/geringer MHC-Klasse-I-Expression an, so dass gesunde menschliche anagene HF irgendwie dem Angriff der NK-Zellen entgehen müssen. Ito et al. (2008) fanden heraus, dass die Immunvermeidung über eine aktive NK-Zell-Suppression erfolgt. AA-HF wiesen auffällige Defekte bei der NK-Zell-Inhibition/-eindämmung auf, wobei der NK-Zell-Inhibitor Macrophage Migration Inhibitory Factor vom HF-Epithel stark exprimiert wurde und nur sehr wenige CD56(+)/Natural Killer Group 2D-positive (NKG2D(+)) NK-Zellen wurden in und um normale anagene HF beobachtet. Mittels Durchflusszytometrie wurde festgestellt, dass auf den CD56(+)-NK-Zellen des peripheren Blutes gesunder Kontrollen viel weniger NK-Funktionsaktivierungsrezeptoren (NKG2D, NKG2C) und deutlich mehr Killerzell-Immunglobulin-ähnliche Rezeptoren-2D2/2D3 exprimiert werden als auf denen von AA-Patienten.

Xing et al. (2014) zeigten, dass zytotoxische CD8(+)NKG2D(+) T-Zellen sowohl notwendig als auch ausreichend für die Induktion von AA in Mausmodellen der Krankheit sind. Globale Transkriptionsprofile von Maus- und menschlicher AA-Haut ergaben Genexpressionssignaturen, die auf eine zytotoxische T-Zell-Infiltration, eine Interferon-γ (IFN-γ)-Reaktion und eine Hochregulierung mehrerer γ-Ketten-Zytokine hinweisen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivierung und das Überleben von IFN-γ-produzierenden CD8(+)NKG2D(+)-Effektor-T-Zellen fördern.

Da AA als Autoimmunerkrankung anerkannt ist, kann gefolgert werden, dass bestimmte Wirtsproteine als Autoantigene wirken können. Leung et al. (2010) isolierten AA-reaktive HF-spezifische Antigene aus normalen anagenen HF-Extrakten der menschlichen Kopfhaut durch Immunpräzipitation mit Serumantikörpern von 10 AA-Patienten. Die Proben wurden mittels LC-MALDI-TOF/TOF-Massenspektrometrie analysiert, was in allen AA-Seren eine starke Reaktivität auf das für die Haarwachstumsphase spezifische Strukturprotein Trichohyalin und in einigen Seren auf Keratin 16 (K16) ergab. Ein MoAb gegen Trichohyalin zeigte, dass AA-Seren Immunreaktivität enthielten, die mit Trichohyalin in der wachstumsphasenspezifischen inneren Wurzelscheide der HF kolokalisiert war, und AA-Serumreaktivität mit Anti-K16-Antikörper wurde in der äußeren Wurzelscheide der HF beobachtet.

Da die Pathologie der AA das Zusammenspiel zwischen den Immunzellen des Wirts und den Zellen der HF beinhaltet, ist es weniger praktisch, In-vitro- oder Ex-vivo-Modelle zur Untersuchung der AA zu verwenden als bei der AGA, die eher die Biologie der HF allein betrifft. Daher werden Tiermodelle benötigt, um diese zellvermittelte, organspezifische Autoimmunerkrankung zu untersuchen.