Alpelisib in der Behandlung von Brustkrebs: A Short Review on the Emerging Clinical Data

Einführung

Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung und die zweithäufigste Krebstodesursache bei Frauen.1 Hormonrezeptor-positiver, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativer (HR+/HER2-negativer) Brustkrebs macht über 70 % aller Brustkrebserkrankungen aus.1 In jüngster Zeit hat bei der Behandlung von HR+/HER2-negativem metastasierendem Brustkrebs (MBC) ein Paradigmenwechsel stattgefunden, da zielgerichtete Therapien entwickelt wurden, die dazu geführt haben, dass die Patientinnen länger und mit weniger Toxizität leben. Cyclin-abhängige Kinase 4/6-Inhibitoren (CDK 4/6i), darunter Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib, haben in Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor (AI) oder Fulvestrant die Behandlung von HR+/HER2-negativem MBC revolutioniert und sind zur Standard-Erstlinientherapie in diesem Bereich geworden.25 Zu den weiteren Behandlungsoptionen bei HR+/HER2-negativem MBC gehören der Östrogenrezeptor-(ER)-Antagonist Fulvestrant als Einzelwirkstoff und der mTOR-Inhibitor Everolimus, die sich beide als wirksame Behandlung bei HR+/HER2-negativem MBC erwiesen haben.6,7 Allerdings treten Resistenzen gegen endokrine und zielgerichtete Therapien auf, so dass neue therapeutische Strategien erforderlich sind. In dieser Übersichtsarbeit wird die Rolle des Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/AKT/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-Stoffwechselwegs bei Brustkrebs und die Entwicklung von PI3K-Inhibitoren als therapeutische Option für Brustkrebspatientinnen diskutiert. Außerdem wird Alpelisib, der erste zugelassene PI3K-Inhibitor für die Behandlung von HR+/HER2-negativem MBC, ausführlich besprochen.

Der PI3K/AKT/mTOR-Stoffwechselweg und Brustkrebs

Der PI3K/AKT/mTOR-Stoffwechselweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung von Zellproliferation, Wachstum und Überleben. Bei Brustkrebs wurden therapeutische Strategien entwickelt, die auf diese drei wichtigen Stellen in diesem Stoffwechselweg abzielen. BOLERO-2 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, die den mTOR-Inhibitor Everolimus in Kombination mit Exemestan mit Exemestan und Placebo bei HR+/HER2-negativem MBC verglich.7 Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) verbesserte sich nach zentraler Beurteilung von 4,1 Monaten auf 10,6 Monate (HR 0,36, p<0,001).7 Der AKT-Inhibitor Capivasertib wurde in der Phase-II-FAKTION-Studie untersucht.8 Diese Studie verglich Capivasertib plus Fulvestrant mit Fulvestrant und Placebo bei HR+/HER2-negativem MBC. Das mediane PFS betrug 10,3 Monate in der Capivasertib-Gruppe gegenüber 4,8 Monaten in der Placebo-Gruppe (HR 0,58, p= 0,0018).8

PI3Ks sind eine Familie von Lipidkinasen.9 Die Stimulation einer Rezeptortyrosinkinase aktiviert diesen Signalweg, der wiederum die Aktivierung von PI3K auslöst (Abbildung 1).10 PI3K der Klasse I wird weiter in die Unterklassen IA und IB unterteilt.11 PI3Ks der Klasse IA sind Heterodimere, die aus einer katalytischen Untereinheit p110α und einer regulatorischen Untereinheit p85 bestehen.11 Es gibt vier katalytische Isoformen von PI3K, darunter α, β, γ und Δ.11

Abbildung 1 Es wurden therapeutische Strategien entwickelt, die auf verschiedene Schritte im PI3K/AKT/mTOR-Signalweg abzielen und dadurch die Zellproliferation, das Wachstum und das Überleben blockieren.

PIK3CA ist ein Onkogen, das für die katalytische Isoform p110α kodiert.11 Drei häufige Mutationen in PIK3CA sind E545K und E542K auf Exon 9 und H1047R auf Exon 20.11 Die Mutation von PIK3CA führt zu einer gain of function-Aktivierung der katalytischen p110α-Isoform, die einen Downstream-Effekt verursacht, der letztlich zu unreguliertem Zellwachstum, Proliferation und Überleben führt.11

PIK3CA ist eine von drei somatischen Mutationen, die häufig bei Brustkrebs vorkommen.12 Etwa 20-50% aller Brustkrebse weisen eine PIK3CA-Mutation auf.11 HR-positiver und HER2-positiver Brustkrebs sind die beiden Subtypen, die diese Mutation am häufigsten aufweisen, mit einer Häufigkeit von 35% bzw. 23%.11,13 Ein besseres Verständnis der Rolle der PIK3CA-Mutation für das Wachstum und Überleben von Krebszellen hat zur Entwicklung gezielter Therapeutika geführt, die den PI3K-Stoffwechselweg direkt hemmen sollen.

PI3K-Inhibitoren

Pan-PI3K-Inhibitoren

Frühe Strategien zur Hemmung von PI3K beinhalteten eine Pan-Inhibition aller vier PI3K-Isoformen. Die Pan-Inhibition kann bei einem breiten Spektrum von Tumorarten wirksam sein, ist aber auch mit einer größeren Toxizität verbunden.

Buparlisib

Buparlisib ist ein oraler Pan-PI3K-Inhibitor.14 Bei der BELLE-2-Studie handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit von Buparlisib bei Brustkrebs untersucht wurde.14 In diese Studie wurden 1147 Patientinnen mit HR+/HER2-negativem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder MBC eingeschlossen, deren Krankheit bei oder nach AI fortgeschritten war und die bis zu einer vorherigen Chemotherapie erhalten hatten. Die Patientinnen wurden nach dem Zufallsprinzip für die Behandlung mit Fulvestrant mit oder ohne Buparlisib ausgewählt. Die Zugabe von Buparlisib verbesserte das mediane PFS in der gesamten Patientenpopulation von 5,0 Monaten auf 6,9 Monate (HR 0,78, p=0,00021). Bei Patientinnen mit aktiviertem PI3K-Signalweg betrug das mediane PFS in der Kombinationsgruppe 6,8 Monate im Vergleich zu 4,0 Monaten in der Fulvestrant-Gruppe allein (HR 0,76, p=0,014). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) des Grades 3-4 in der Kombinationsgruppe waren erhöhte Leberfunktionstests (LFTs), Hyperglykämie und Hautausschlag.14

In der Phase-III-Studie BELLE-3 wurden 432 post-menopausale Frauen nach dem Zufallsprinzip Fulvestrant mit oder ohne Zusatz von Buparlisib zugewiesen. Die Patientinnen hatten HR+/HER2-negatives lokal fortgeschrittenes oder MBC, das unter oder nach einer endokrinen Therapie und einem mTOR-Inhibitor einen Rückfall erlitten hatte. Der Zusatz von Buparlisib führte zu einer Verbesserung des medianen PFS von 1,8 Monaten auf 3,9 Monate (HR 0,67, p=0,00030). Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3-4 in der Buparlisib-Gruppe gehörten erhöhte LFT-Werte, Bluthochdruck und Müdigkeit.15 Aufgrund von Toxizitäten und Sicherheitsproblemen bei nur mäßiger Verbesserung des PFS wurde dieses Medikament nicht weiter entwickelt.

Pictilisib

Pictilisib ist ebenfalls ein PI3K-Inhibitor. In der Phase-II-Studie PEGGY wurden 183 prä- und postmenopausale Patientinnen mit HR+/HER2-negativem MBC randomisiert und erhielten entweder eine Chemotherapie (Paclitaxel) mit Pictilisib oder Placebo. Die zusätzliche Gabe von Pictilisib führte nicht zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS. In der Intention-to-treat-Population (ITT) betrug das mediane PFS in der Placebogruppe 7,8 Monate im Vergleich zu 8,2 Monaten unter der Behandlung mit Pictilisib (HR 0,95, p = 0,83). Bei Patienten mit einer PIK3CA-Mutation lag das mediane PFS in der Placebogruppe bei 5,8 Monaten im Vergleich zu 7,3 Monaten unter Pictilisib (HR 1,06, p = 0,88). Pictilisib war im Vergleich zu Placebo mit häufigeren schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen und Dosisreduktionen/Abbrüchen verbunden.16

Isoform-spezifische PI3K-Inhibitoren

Isoform-spezifische PI3K-Inhibitoren bieten möglicherweise die Möglichkeit höherer Dosierungen und potenziell größerer Wirksamkeit bei geringerer Toxizität im Vergleich zu pan-PI3K-Inhibitoren.11 Taselisib ist ein Beta-sparender PI3K-Inhibitor, der in der klinischen Phase-III-Studie SANDPIPER untersucht wurde.17 In dieser Studie wurden 516 postmenopausale Frauen randomisiert mit Fulvestrant plus Placebo oder Fulvestrant plus Taselisib behandelt. In der Kombinationsgruppe verbesserte sich das von den Prüfärzten bewertete PFS von 5,4 Monaten auf 7,4 Monate (HR 0,70, p = 0,0037). Zu den häufigsten Grad-3/4-Erkrankungen gehörten Durchfall, Hyperglykämie, Kolitis und Stomatitis.17

Alpelisib (NVP-BYL719) ist ein oral verabreichter, bioverfügbarer selektiver Inhibitor von PI3K alpha.10 Die Sicherheit und Verträglichkeit dieses Medikaments wurde erstmals in vivo bei PIK3CA-mutierten soliden Tumoren beschrieben.10 Dies führte zu weiteren Studien, in denen die Rolle von Alpelisib bei PIK3CA-mutiertem Brustkrebs untersucht wurde.

Alpelisib bei der Behandlung von PIK3CA-mutiertem Brustkrebs

Nachdem präklinische Daten die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Alpelisib gezeigt hatten, wurde die erste Phase-Ia-Studie am Menschen durchgeführt, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Alpelisib bei PIK3CA-mutierten fortgeschrittenen soliden Tumoren zu zeigen.18 In diese Studie wurden 134 Patienten mit inoperablen, fortgeschrittenen soliden Tumoren eingeschlossen. Die häufigsten soliden Tumorarten waren Brust (26,9 %), Kolorektal (26,1 %) sowie Kopf und Hals (14,2 %). Die Ergebnisse zeigten ein günstiges Sicherheitsprofil bis zu einer täglichen Dosis von 400 mg und einer zweimal täglichen Dosis von 150 mg. Ein objektives Ansprechen des Tumors wurde bei einer Dosis von 270 mg oder mehr einmal täglich beobachtet. Eine Gesamtansprechrate wurde bei 8 Patienten (6,0 %) beobachtet, wobei bei sieben Patienten ein teilweises Ansprechen und bei einem Patienten ein vollständiges Ansprechen beobachtet wurde. Bei Patientinnen mit HR+/HER2-negativem Brustkrebs betrug das mediane PFS 5,5 Monate. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Hyperglykämie (52%), Übelkeit (51%), verminderter Appetit (42%), Durchfall (40%) und Erbrechen (31%). In der Phase der Dosiseskalation traten bei insgesamt neun Patienten dosislimitierende Toxizitäten (DLT) auf. Zu den DLTs gehörten Hyperglykämie (n=2 bei 450 mg einmal täglicher Dosis und n=4 bei 200 mg zweimal täglicher Dosis), Übelkeit (n=2 bei 450 mg einmal täglicher Dosis) und kombinierte Hyperglykämie und Hypophosphatämie (n=1 bei 150 mg zweimal täglicher Dosis).18

Wie bereits erwähnt, liegt die Inzidenz der PIK3CA-Mutation bei HR+-Brustkrebs bei etwa 35 %.11,13 Die PI3K-Hemmung durch Alpelisib führt nachweislich zu einem Anstieg der Transkription des Östrogenrezeptors in Brustkrebszellen.19 Eine Strategie, die untersucht wurde, ist daher die Kombination eines PI3K-Inhibitors mit einer endokrinen Therapie bei PIK3CA-mutiertem HR+-Brustkrebs, um im Vergleich zu einer alleinigen endokrinen Therapie ein stärkeres und nachhaltigeres therapeutisches Ansprechen zu erreichen.20 In einer Phase-Ib-Studie wurden eskalierende, einmal täglich verabreichte Dosen von Alpelisib (300 mg, 350 mg und 400 mg) in Kombination mit Fulvestrant in fester Dosierung (500 mg) bei 87 postmenopausalen Frauen mit PIK3CA-verändertem oder PIK3CA-Wildtyp-HR-positivem MBC untersucht.20 Die Patientinnen hatten im Durchschnitt fünf vorangegangene antineoplastische Therapielinien erhalten. Die maximal verträgliche Dosis (MTD) betrug 400 mg, und die einmal tägliche Dosis von 300 mg wurde als empfohlene Phase-2-Dosis festgelegt. Das mediane PFS in der PIK3CA-veränderten Gruppe mit Alpelisib betrug 9,1 Monate (95% CI, 6,6-14,6) gegenüber 4,7 Monaten (95% CI, 1,9-5,6) in der Wildtyp-Gruppe. Die Gesamtansprechrate in der PIK3CA-veränderten Gruppe betrug 29%, während in der Wildtyp-Gruppe kein objektives Ansprechen des Tumors beobachtet wurde. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen (AE) des Grades 3-4 bei einmal täglicher Verabreichung von Alpelisib 400 mg gehörten Hyperglykämie (22 %) und makulopapulöser Hautausschlag (13 %).20

Nachdem die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Alpelisib als Monotherapie und in Kombination mit einer endokrinen Therapie nachgewiesen war, wurde eine Phase-3-Studie durchgeführt, um diese Ergebnisse weiter zu bestätigen.21 Bei der SOLAR-1-Studie handelte es sich um eine randomisierte Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Alpelisib plus Fulvestrant bei Patientinnen mit einer PIK3CA-Mutation (HR+/HER2 negativ) untersucht wurde, die zuvor eine endokrine Therapie, aber keine Chemotherapie erhalten hatten.21 Insgesamt wurden 572 Patientinnen in die Studie aufgenommen, 341 davon hatten eine PIK3CA-Mutation. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten betrug das mediane PFS bei Patientinnen mit PIK3CA-Mutation 11,0 Monate in der Alpelisib-plus-Fulvestrant-Kombinationsgruppe im Vergleich zu 5,7 Monaten in der Fulvestrant-Gruppe allein (HR 0,65, p<0,001). Die Gesamtansprechrate bei Patientinnen mit PIK3CA-Mutation betrug 26,6 % in der Kombinationsgruppe gegenüber 12,8 % in der Fulvestrant-Gruppe allein. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3-4 in der Alpelisib-plus-Fulvestrant-Kohorte gehörten Hyperglykämie (36,6%) und Hautausschlag (9,9%). Durchfall des Grades 3 trat bei 6,7 % der Patienten in der Kombinationsgruppe auf. Es wurde keine Diarrhöe des Grades 4 gemeldet. Die Abbruchrate in der Kombinationsgruppe lag bei 25 % im Vergleich zu 4,2 % in der Gruppe mit Fulvestrant allein.21 Die Ergebnisse der Phase-3-Studie SOLAR-1 führten am 24. Mai 2019 zur FDA-Zulassung von Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant für postmenopausale Frauen und Männer mit HR+/HER2-negativem, PIK3CA-mutiertem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Fortschreiten der Erkrankung auf oder nach einer endokrin-basierten Therapie.19

Mechanismen der Resistenz und Mechanismen des verbesserten Ansprechens auf Alpelisib

Es gibt mehrere Mechanismen der Resistenz gegen PI3K-Inhibitoren. Die Wirkung isoformspezifischer PI3K-Inhibitoren wie Alpelisib kann umgangen werden, indem andere Isoformen aktiviert werden und dadurch die nachgeschaltete Signalübertragung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs gefördert wird.22 Zu den weiteren Mechanismen gehört die Aktivierung nachgeschalteter Effektoren wie AKT oder mTOR.22

Der Verlust von PTEN hat sich ebenfalls als Ursache für die Resistenz gegen PI3K-Inhibitoren erwiesen. In einer Studie wurden zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) und Tumorgewebe von Patientinnen mit HR+/HER2-negativem MBC analysiert, die an einer Phase-I/II-Studie mit Alpelisib in Kombination mit AI teilgenommen hatten.23 Die Autoren versuchten, Resistenzmechanismen zu identifizieren, die erklären könnten, warum eine Untergruppe von Patientinnen keinen klinischen Nutzen von Alpelisib hatte und nach Beginn der Behandlung rasch fortschritt. Ein klinischer Nutzen wurde nur bei Patienten beobachtet, die eine PIK3CA-Mutation aufwiesen. Mittels CtDNA wurden dann bei 25 % der Patienten PTEN-Mutationen identifiziert. Drei dieser Patienten hatten in Proben vor der Behandlung einen PTEN-Verlust, und bei allen von ihnen kam es nach Beginn der Behandlung mit Alpelisib und AI zu einem raschen Fortschreiten der Krankheit. In Tumor-Xenograft-Modellen wurde außerdem festgestellt, dass Mutationen in ESR1 zu einem raschen Fortschreiten der Erkrankung nach Beginn der Alpelisib- und AI-Therapie führten. Dies unterstützt die Idee, dass es eine Wechselwirkung zwischen PI3K- und ER-Signalen gibt und Mutationen in ESR1 die Resistenz weiter fördern und zum Fortschreiten der Krankheit beitragen können.23

Es gibt zwar Mechanismen der Resistenz gegen Alpelisib, aber auch Mechanismen, die das Ansprechen auf diese Therapie verbessern. 10-15% aller PIK3CA-mutierten Tumoren aller Krebsarten enthalten mehrere PIK3CA-Mutationen, vor allem doppelte PIK3CA-Mutationen.24 Doppelte PIK3CA-Mutationen werden häufig bei HR+/HER2-negativen Brustkrebsarten gefunden. Es hat sich gezeigt, dass Doppelmutationen in cis die nachgeschaltete PI3K-Signalübertragung und die Zell-/Tumorproliferation im Vergleich zu Einzelmutationen erhöhen. Es wurde eine Analyse der ctDNA aus der SANDPIPER-Studie durchgeführt, um das Vorhandensein von PIK3CA-Mutationen festzustellen. Patienten mit einer einzigen PIK3CA-Mutation, die mit Taselisib behandelt wurden, hatten eine Gesamtansprechrate von 18,1 %. Bei Patienten mit mehreren PIK3CA-Mutationen, die Taselisib erhielten, lag die Gesamtansprechrate jedoch bei 30,2 %.24

Zusammengenommen deuten die oben genannten Daten darauf hin, dass die Identifizierung anderer Mutationen (d. h. ESR1, PTEN) zusätzlich zu PIK3CA und die Quantifizierung der Anzahl einzigartiger PIK3CA-Mutationen notwendig sein könnten, um maßgeschneiderte Therapiestrategien für Patienten mit HR+/HER2 negativem MBC zu entwickeln.

PIK3CA-Mutationstests

Die FDA hat den Therascreen® PIK3CA-Mutationstest zum Nachweis von PIK3CA-Mutationen bei Patienten zugelassen.25 Dieser diagnostische Test wurde in der SOLAR-1-Studie eingesetzt und weist 11 PIK3CA-Mutationen in Tumorgewebeproben und/oder in ctDNA nach.21 Es gibt jedoch eine beträchtliche Heterogenität der PIK3CA-Mutationen bei Brustkrebs, und es könnte möglicherweise weitere PIK3CA-Mutationen geben, die wichtige klinische Auswirkungen haben und mit dem Therascreen®-Test nicht erkannt werden. In einer Studie wies das Therascreen®-Panel vier häufige PIK3CA-Mutationen (H1047R, E545K, E542K, H1047L) nach, die 67 % aller PIK3CA-Mutationen im Studiendatensatz ausmachten.25 Darüber hinaus wurde gezeigt, dass der Therascreen®-Assay 80 % der Patientinnen mit einer bekannten PIK3CA-Mutation erkennt. Bei Patienten, die bekanntermaßen eine doppelte PIK3CA-Mutation aufweisen, identifizierte der Therascreen®-Assay beide PIK3CA-Mutationen nur bei 5 % der Patienten.25 Diese Studie weist auf die Grenzen des Therascreen®-Assays hin, und möglicherweise bleiben 20 % der Patienten mit einer bekannten PIK3CA-Mutation unentdeckt. Darüber hinaus ist die klinische Bedeutung und der Nutzen einer Alpelisib-Therapie bei Patienten mit PIK3CA-Mutationen, die mit dem Therascreen®-Assay nicht erkannt werden, aber mit anderen Next-Generation-Sequencing-Assays nachgewiesen werden können, unklar.

Verabreichung/Sicherheit und Toxizität

Die Anfangsdosis von Alpelisib beträgt 300 mg einmal täglich. Es sind zwei Dosisreduktionen verfügbar: 250 mg einmal täglich und 200 mg einmal täglich. Fulvestrant wird in einer Dosierung von 500 mg IM an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich verabreicht.19

Zu den häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3-4, die bei Patienten, die Alpelisib erhielten, beobachtet wurden, gehörten Hyperglykämie, schwere Hautreaktionen und Diarrhö. Zu den weiteren Nebenwirkungen, die in der FDA-Verschreibungsinformation aufgeführt sind, gehören schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Pneumonitis. Für diese Nebenwirkungen wurden spezielle Überwachungsrichtlinien aufgestellt. Bei allen Patienten muss vor Beginn der Behandlung mit Alpelisib der Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) und der HbA1C-Wert bestimmt werden. Der FPG wird dann in den ersten 2 Wochen einmal wöchentlich und danach mindestens alle 4 Wochen kontrolliert. Der HbA1c-Wert wird alle 3 Monate und je nach klinischer Indikation kontrolliert. Patienten mit kontrolliertem Typ-2-Diabetes in der Vorgeschichte wurden in die SOLAR-1-Studie aufgenommen, Patienten mit Typ-1- und unkontrolliertem Typ-2-Diabetes wurden jedoch ausgeschlossen. Patienten, die eine Hyperglykämie des Grades 1 oder höher entwickeln, wird empfohlen, eine Anti-Hyperglykämie-Behandlung einzuleiten oder zu intensivieren.19

Schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Erythema multiforme (EM) wurden in der SOLAR-1-Studie bei 0,4 % bzw. 1,1 % der Patienten gemeldet. Für Patienten, bei denen eine Hautreaktion auftreten kann, werden spezifische Richtlinien beschrieben, einschließlich der Verabreichung von topischen und/oder oralen Kortikosteroiden und oralen Antihistaminika sowie der Unterbrechung oder des dauerhaften Absetzens von Alpelisib. In einer Untergruppe von Patienten in der SOLAR-1-Studie erhielten 86 Patienten eine Prophylaxe einschließlich Antihistaminika, und die Inzidenz von Hautausschlägen aller Schweregrade lag bei 27 % gegenüber 54 % in der Gesamtpopulation. Ebenso lag die Häufigkeit von Hautausschlag des Grades 3 in der Gruppe der Patienten, die prophylaktische Antihistaminika erhielten, bei 12 % gegenüber 20 % in der Gesamtbevölkerung. Daher ist die prophylaktische Gabe von Antihistaminika bei Patienten, die mit der Behandlung mit Alpelisib beginnen, eine Überlegung wert.19

Durchfall aller Schweregrade trat bei 58 % der Patienten in der SOLAR-1-Studie auf, und 6,7 % der Patienten hatten Durchfall des Schweregrads 3. Es gab keine Episoden von Durchfall des Grades 4. Zu den Empfehlungen für die Behandlung von Durchfall gehören die Einleitung und/oder Intensivierung von Medikamenten gegen Durchfall und die Unterbrechung der Alpelisib-Therapie.19

Pneumonitis ist eine weniger häufige Nebenwirkung, die in der SOLAR-1-Studie bei 1,8 % der mit Alpelisib behandelten Patienten auftrat. Symptome wie Kurzatmigkeit, Husten oder interstitielle Infiltrate in der Röntgenuntersuchung lassen bei Patienten, die Alpelisib erhalten, auf eine Pneumonitis schließen. Bei allen Patientinnen, die eine Pneumonitis entwickeln, wird zum dauerhaften Absetzen von Alpelisib geraten.19

Zukunftsperspektiven

CDK 4/6i (Palbociclib, Ribocilib oder Abemaciclib) in Kombination mit einem AI oder Fulvestrant ist die Standard-Erstlinientherapie für HR+/HER2-negativen MBC.2-5 Ein besseres Verständnis des PI3K/AKT/mTOR-Stoffwechsels hat zur Entwicklung von Therapien geführt, die speziell auf diesen Stoffwechselweg ausgerichtet sind. In Tabelle 1 sind die derzeit laufenden klinischen Studien aufgeführt, in denen zusätzliche therapeutische Strategien untersucht werden, die auf diesen Signalweg abzielen.

Tabelle 1 Laufende klinische Studien zur Untersuchung von Therapien, die auf den PI3K/AKT/mTOR-Signalweg abzielen

In der SOLAR-1-Studie erhielten nur 5-6 % der Patienten in allen Gruppen eine vorherige Behandlung mit einem CDK 4/6i.21 Alpelisib wurde in Kombination mit Fulvestrant für Patientinnen zugelassen, bei denen die endokrine Therapie fortgeschritten ist.19 Dies wirft die Frage nach der Rolle von Alpelisib bei Patientinnen auf, die unter CDK 4/6i fortgeschritten sind. Zur Beantwortung dieser Frage werden derzeit klinische Studien durchgeführt. Kürzlich wurden erste Ergebnisse aus der BYLieve-Studie berichtet.26 Diese offene, nicht vergleichende Phase-II-Studie untersucht die Rolle von Alpelisib bei der Behandlung von HR+/HER2-negativem PIK3CA-mutiertem MBC. Die ersten Ergebnisse beziehen sich auf die Kohorte von Patientinnen, die unmittelbar zuvor mit CDK 4/6i + AI behandelt wurden und anschließend Alpelisib + Fulvestrant erhielten. Nach 6 Monaten lag der Anteil der Patientinnen ohne Krankheitsprogression bei 50,4 % (95 % KI, 41,2-59,6).26 Weitere Kohorten, darunter Patientinnen mit unmittelbarer Vorbehandlung mit CDK 4/6i + Fulvestrant, systemischer Chemotherapie oder endokriner Therapie, sind noch nicht bekannt.

Alpelisib wurde auch bei HER2-positivem Brustkrebs untersucht. Eine HER2-Amplifikation und eine PIK3CA-Mutation können bei Brustkrebs häufig gleichzeitig auftreten. Es hat sich gezeigt, dass dieses gleichzeitige Auftreten das Ansprechen auf HER2-gerichtete Therapien verringert.27 Hanker und Kollegen entwickelten ein Mausmodell für HER2+ und PIK3CA-mutierten Brustkrebs. Es zeigte sich, dass eine doppelte HER2-Amplifikation und PI3KCA-Mutation zu einem schnelleren Fortschreiten der Krankheit führte und eine Resistenz gegenüber Herceptin allein und in Kombination mit Pertuzumab und Lapatinib bewirkte. Interessanterweise konnte die Resistenz durch eine Behandlung mit einem PI3K-Inhibitor überwunden werden.27 In einer Phase-I-Studie von Jain und Kollegen wurden Patienten mit HER+ MBC, bei denen eine Taxan- und Trastuzumab-Therapie zu einem Fortschreiten der Erkrankung geführt hatte, mit Alpelisib in Kombination mit T-DM1 behandelt.28 Es wurden 17 Patienten eingeschlossen, wobei die durchschnittliche Anzahl der vorangegangenen Therapien drei betrug. Bei den vierzehn Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, lag die Gesamtansprechrate bei 43 %. Zu den häufigsten Toxizitäten gehörten Müdigkeit, Hautausschlag, Thrombozytopenie und Anämie, Hyperglykämie, erhöhte Leberenzyme und gastrointestinale Toxizitäten.28 Diese Studien zeigen vielversprechende Ergebnisse mit Alpelisib bei der Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs, aber es müssen noch weitere Studien durchgeführt werden, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

Schlussfolgerung

Der PI3K/mTOR-Signalweg spielt eine wichtige Rolle für das Zellwachstum, die Proliferation und das Überleben. Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass die Hemmung dieses Signalwegs eine wichtige therapeutische Strategie für die Behandlung von HR+/HER2-negativem MBC sein kann. Alpelisib ist das erste PI3Ki, das für die Behandlung von HR+/HER2-negativem MBC bei Patientinnen mit einer PIK3CA-Mutation und vorheriger endokriner Therapie zugelassen wurde.19 Weitere Studien müssen durchgeführt werden, um die Rolle von Alpelisib bei Patientinnen, die zuvor mit CDK 4/6i behandelt wurden, und die Rolle bei anderen Subtypen von Brustkrebs, einschließlich HER2-positiver Erkrankungen, zu untersuchen. Die Entwicklung von Alpelisib erweitert die nicht-chemotherapeutischen Optionen für Patientinnen mit HR+/HER2-negativem MBC und ist ein weiterer Beweis für den Wandel in der Krebsbehandlung hin zu personalisierter Medizin und zielgerichteten Therapeutika.