Altoprev

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Lovastatin ist ein Lacton, das in vivo leicht zur entsprechenden β-Hydroxysäure hydrolysiert wird, einem starken Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, dem Enzym, das die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat katalysiert. Die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat ist ein früher Schritt im Biosyntheseweg für Cholesterin.

Pharmakodynamik

Lovastatin sowie einige seiner Metaboliten sind beim Menschen pharmakologisch wirksam. Die Leber ist der primäre Wirkort und der Hauptort der Cholesterinsynthese und der LDL-Clearance.

Die Beteiligung von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) an der Atherogenese ist in klinischen und pathologischen Studien sowie in vielen Tierversuchen gut dokumentiert worden. Epidemiologische und klinische Studien haben ergeben, dass hohe LDL-C- und niedrige High-Density-Lipoprotein-Cholesterinwerte (HDL-C) beide mit koronaren Herzerkrankungen in Verbindung stehen. Das Risiko, an einer koronaren Herzkrankheit zu erkranken, ist jedoch kontinuierlich und über den Cholesterinspiegel abgestuft, und viele koronare Ereignisse treten bei Patienten mit Gesamtcholesterin- (Total-C) und LDL-C-Werten am unteren Ende dieses Bereichs auf.

Lovastatin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung senken nachweislich erhöhte LDL-C-Konzentrationen. LDL wird aus Lipoprotein sehr geringer Dichte (VLDL) gebildet und überwiegend durch den hochaffinen LDL-Rezeptor abgebaut. Der Mechanismus der LDL-senkenden Wirkung von Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung könnte sowohl eine Senkung der VLDL-C-Konzentration als auch eine Induktion des LDL-Rezeptors beinhalten, was zu einer verringerten Produktion und/oder einem erhöhten Abbau von LDL-C führt. Die unabhängige Wirkung einer Erhöhung des HDL oder einer Senkung des TG auf das Risiko koronarer und kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität wurde nicht ermittelt. Die Auswirkungen von Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung auf Lipoprotein (a), Fibrinogen und bestimmte andere unabhängige biochemische Risikomarker für koronare Herzkrankheiten sind nicht bekannt.

Pharmakokinetik

Absorption

Das Auftreten von Lovastatin im Plasma aus einer Altoprev®-Tablette mit verlängerter Wirkstofffreisetzung ist im Vergleich zur Lovastatin-Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung langsamer und langwieriger.

Eine mit Altoprev® durchgeführte pharmakokinetische Studie umfasste die Messung der systemischen Konzentrationen von Lovastatin (Pro-Drug), Lovastatinsäure (Active-Drug) sowie der gesamten und aktiven Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase. Die pharmakokinetischen Parameter bei 12 hypercholesterinämischen Probanden im Steady-State nach 28-tägiger Behandlung, die Altoprev® 40 mg mit Lovastatin Sofortfreisetzung 40 mg verglichen, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3 Altoprev® vs. Lovastatin Sofortige Freisetzung (IR ) (Steady-State-Pharmakokinetische Parameter an Tag 28)

Medikament	Cmax (ng/mL)				Cmin (ng/mL)				Tmax (h)		AUC0-24 h (ng- hr/mL)
	L	LA	TI	AI	L	LA	TI	AI	L	LA	L	LA	TI	AI
Altoprev® 40 mg*	5.5	5.8	17.3	13.4	2.6	3.1	9.1	4,3	14,2	11,8	77	87	263	171
Lovastatin IR 40 mg**	7.8	11.9	36.2	26.6	0.4	0.7	2.4	2.1	3.3	5.3	45	83	252	186
L = Lovastatin, LA = Lovastatinsäure, TI = gesamte Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase, AI = aktive Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase, Cmax = höchste beobachtete Plasmakonzentration, Cmin = Trogkonzentration zum Zeitpunkt t = 24 Stunden nach der Verabreichung, Tmax = Zeitpunkt, zu dem die Cmax auftrat, AUC0-24hr = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 24 Stunden nach der Verabreichung, berechnet nach der linearen Trapezformel. * Verabreicht zur Schlafenszeit. ** Verabreicht mit der Abendmahlzeit.

Die mittleren Plasma-Konzentrations-Zeit-Profile von Lovastatin und Lovastatinsäure bei Patienten nach mehrfacher Verabreichung von Altoprev® oder Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung am Tag 28 sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittlere (SD) Plasma-Konzentrations-Zeit-Profile von Lovastatin und Lovastatinsäure bei hypercholesterinämischen Patienten (n=12) nach 28-tägiger Verabreichung von Altoprev® oder Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung

Die verlängerte Wirkstofffreisetzung von Altoprev® ist durch eine verlängerte Absorptionsphase gekennzeichnet, Dies führt zu einer längeren Tmax und einer niedrigeren Cmax für Lovastatin (Pro-Drug) und seinen Hauptmetaboliten, Lovastatinsäure, im Vergleich zu Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.

Die Bioverfügbarkeit von Lovastatin (Pro-Drug), gemessen an der AUC0-24h, war bei Altoprev® größer als bei Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (gemessen mit einem chemischen Assay), während die Bioverfügbarkeit der gesamten und der aktiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren der von Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung entsprach (gemessen mit einem enzymatischen Assay).

Bei einmal täglicher Verabreichung betrugen die Mittelwerte der AUCs der aktiven und gesamten Inhibitoren im Steady-State etwa das 1,8-1,9-fache der Werte nach einer Einzeldosis. Das Akkumulationsverhältnis der Lovastatin-Exposition lag nach mehrfacher täglicher Gabe von Altoprev® bei 1,5 im Vergleich zu dem einer Einzeldosis, gemessen mit einem chemischen Assay. Altoprev® scheint eine Dosislinearität für Dosen von 10 mg bis zu 60 mg pro Tag aufzuweisen.

Wenn Altoprev® nach einer Mahlzeit verabreicht wurde, waren die Plasmakonzentrationen von Lovastatin und Lovastatinsäure etwa 0,5 bis 0,6 mal so hoch wie bei der Verabreichung von Altoprev® im nüchternen Zustand, was darauf hindeutet, dass die Nahrung die Bioverfügbarkeit von Altoprev® verringert. Es gab einen Zusammenhang zwischen der Bioverfügbarkeit von Altoprev® und der Einnahme nach den Mahlzeiten. Die Bioverfügbarkeit war unter den folgenden Bedingungen (von höherer Bioverfügbarkeit zu niedrigerer Bioverfügbarkeit) in der folgenden Reihenfolge vermindert: unter Nüchternbedingungen über Nacht, vor dem Schlafengehen, mit dem Abendessen und mit einem fettreichen Frühstück. In einer multizentrischen, randomisierten Parallelgruppenstudie wurden den Patienten 40 mg Altoprev® zu drei verschiedenen Zeitpunkten verabreicht: vor dem Frühstück, nach dem Abendessen und vor dem Schlafengehen. Obwohl es keinen statistischen Unterschied im Ausmaß der Lipidveränderung zwischen den drei Gruppen gab, kam es zu einer zahlenmäßig stärkeren Verringerung von LDL-C und TG und zu einem Anstieg von HDL-C, wenn Altoprev® vor dem Schlafengehen verabreicht wurde. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 Altoprev® 40 mg (kleinste quadratische mittlere prozentuale Veränderungen vom Ausgangswert zum Endpunkt nach 4 Behandlungswochen*)

	LDL-C	HDL-C	TOTAL-C	TG
Vor dem Frühstück	-32.0%	8.4%	-22.2%	-10.2%
Nach dem Abendessen	-34.1%	7.4%	-23.6%	-11.2%
Vor dem Schlafengehen	-36.9%	11.1%	-25.5%	-19,7%
N = 22 für die Gruppe vor dem Frühstück, N=23 für die Gruppe nach dem Abendessen und N = 23 für die Gruppe vor dem Schlafengehen. *Alle Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert sind statistisch signifikant.

Im Steady-State beim Menschen betrug die Bioverfügbarkeit von Lovastatin nach der Verabreichung von Altoprev® 190 % im Vergleich zu Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.

Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung

Die Absorption von Lovastatin, die im Verhältnis zu einer intravenösen Referenzdosis bei jeder der vier getesteten Tierspezies geschätzt wurde, betrug durchschnittlich etwa 30 % einer oralen Dosis. Nach einer oralen Dosis von 14-markiertem Lovastatin beim Menschen wurden 10 % der Dosis mit dem Urin und 83 % mit den Fäzes ausgeschieden. Letzteres entspricht den absorbierten und mit der Galle ausgeschiedenen Arzneimitteläquivalenten sowie dem nicht absorbierten Arzneimittel. In einer Einzeldosisstudie an vier hypercholesterinämischen Patienten wurde geschätzt, dass weniger als 5 % einer oral eingenommenen Lovastatin-Dosis als aktive Inhibitoren in den allgemeinen Kreislauf gelangen.

Verteilung

Sowohl Lovastatin als auch sein β-Hydroxysäure-Metabolit sind stark an menschliche Plasmaproteine gebunden (>95 %). Tierstudien haben gezeigt, dass Lovastatin die Blut-Hirn-Schranke und die Plazentaschranke überwindet.

In Tierstudien wies Lovastatin nach oraler Verabreichung eine hohe Selektivität für die Leber auf, wo es wesentlich höhere Konzentrationen erreichte als in Nicht-Zielgeweben.

Lovastatin wird in der Leber, seinem primären Wirkort, einer umfangreichen First-Pass-Extraktion unterzogen, wobei die Wirkstoffäquivalente anschließend über die Galle ausgeschieden werden. Als Folge der umfangreichen hepatischen Extraktion von Lovastatin ist die Verfügbarkeit des Arzneimittels im allgemeinen Kreislauf gering und variabel.

Metabolismus

Metabolismusstudien mit Altoprev® wurden nicht durchgeführt.

Lovastatin

Lovastatin ist ein Lacton, das in vivo leicht zur entsprechenden β-Hydroxysäure hydrolysiert wird, einem starken Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist die Grundlage für die Bestimmung der β-Hydroxysäure-Metaboliten (aktive Inhibitoren) und, nach Basenhydrolyse, der aktiven plus latenten Inhibitoren (Gesamtinhibitoren) im Plasma nach Verabreichung von Lovastatin.

Die wichtigsten aktiven Metaboliten im menschlichen Plasma sind die β-Hydroxysäure von Lovastatin, ihr 6′-Hydroxyderivat und zwei weitere Metaboliten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffkonzentrationen im Plasma erhöht. Starke CYP3A-Inhibitoren können die Plasmaspiegel der HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität erhöhen und das Risiko einer Myopathie steigern.

Lovastatin ist ein Substrat für CYP3A4. Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP3A hemmen und die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen können. In einer Studie1 konsumierten 10 Probanden zwei Tage lang dreimal täglich 200 ml doppelt starken Grapefruitsaft (eine Dose gefrorenes Konzentrat, verdünnt mit einer statt drei Dosen Wasser) und am dritten Tag zusätzlich 200 ml doppelt starken Grapefruitsaft zusammen mit und 30 und 90 Minuten nach einer Einzeldosis von 80 mg Lovastatin. Die Einnahme von Grapefruitsaft führte zu einem mittleren Anstieg der Konzentration von Lovastatin und seines Betahydroxysäure-Metaboliten (gemessen an der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um das 15-fache bzw. das 5-fache (gemessen mit einem chemischen Assay – Flüssigchromatographie/Tandem-Massenspektrometrie). In einer zweiten Studie nahmen 15 Probanden an drei aufeinanderfolgenden Tagen zum Frühstück ein Glas Grapefruitsaft (eine Dose gefrorenes Konzentrat, verdünnt mit drei Dosen Wasser) und am Abend des dritten Tages eine Einzeldosis von 40 mg Lovastatin zu sich. Diese Einnahme von Grapefruitsaft führte zu einem mittleren Anstieg der Plasmakonzentration (gemessen anhand der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) der aktiven und der gesamten HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität um das 1,34- bzw. 1,36-fache sowie von Lovastatin und seinem β-Hydroxysäure-Metaboliten (gemessen mit einem chemischen Assay – Flüssigchromatographie/Tandem-Massenspektrometrie) um das 1,94- bzw. 1,57-fache. Die Auswirkungen von Grapefruitsaftmengen, die zwischen den in diesen beiden Studien verwendeten Mengen liegen, auf die Pharmakokinetik von Lovastatin wurden nicht untersucht.

TABELLE 5 Die Wirkung anderer Arzneimittel auf die Lovastatin-Exposition bei gleichzeitigerverabreicht

mitverabreichtes Arzneimittel oder Grapefruitsaft	Dosierung des mitverabreichten Arzneimittels oder Grapefruitsaftes	Dosierung von Lovastatin	AUC-Verhältnis* (mit / ohne mitverabreichtes Arzneimittel) Kein Effekt = 1.00		Cmax-Verhältnis* (mit / ohne gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel) Keine Wirkung = 1.00
			Lovastatin	Lovastatinsäure†	Lovastatin	Lovastatinsäure†
Kontraindiziert mit Lovastatin,
Itraconazol‡	200 mg QD für 4 Tage	40 mg an Tag 4	§	20	> 25§	13.0
	100 mg QD für 4 Tage	40 mg an Tag 4	> 14.8§	15.4	14.5	11.5
Mit Lovastatin vermeiden,
Cyclosporin	Nicht beschriebenß	10 mg QD für 10 Tage an Tag 10	3- bis 5-Mal	NRà	NRà	NRà
Gemfibrozil	600 mg BID für 3 Tage	40 mg an Tag 3	0.96	2.80	0.88	2.81
Grapefruitsaft¶ (hohe Dosis)	200 ml doppelt starker Saft TID für 2 Tage	80 mg an Tag 3	15.3	5.0	11.8	4.0
Grapefruitsaft¶ (niedrige Dosis)	8 oz (ca. 250 mL) von einfacher StärkeÞ für 4 Tage	40 mg an Tag 3	1.94	1.57	2.26	1,65
Vermeiden Sie die Einnahme mit > 20 mg Lovastatin,
Diltiazem	120 mg BID für 14 Tage	20 mg am Tag 14	3.57è	NDΠ	4.33è	NDΠ
Keine Dosierungsanpassung erforderlich für:
Propanolol	40 mg BID für 2.5 Tage	20 mg an Tag 2	NDΠ	0,87	NDΠ	0,81
* Die Ergebnisse basieren auf einem chemischen Test. † Lovastatinsäure bezieht sich auf die β-Hydroxysäure von Lovastatin. ‡ Die Ergebnisse könnten repräsentativ für starke CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer und Nefazodon sein. § Die mittlere Gesamt-AUC von Lovastatin ohne Itraconazol-Phase konnte aufgrund der Nachweisgrenze des Assays nicht bestimmt werden. ¶ Die Auswirkung von Grapefruitsaftmengen, die zwischen denen liegen, die in diesen beiden Studien verwendet wurden, auf die Pharmakokinetik von Lovastatin wurde nicht untersucht. # Doppelte Stärke: eine Dose gefrorenes Konzentrat verdünnt mit einer Dose Wasser. Grapefruitsaft wurde 2 Tage lang tageweise verabreicht, 200 ml zusammen mit einer Einzeldosis Lovastatin und 30 und 90 Minuten nach einer Einzeldosis Lovastatin an Tag 3. Þ Einzeldosis: eine Dose gefrorenes Konzentrat verdünnt mit 3 Dosen Wasser. Grapefruitsaft wurde 3 Tage lang zum Frühstück und Lovastatin am 3. Tag abends verabreicht. ß Mit Cyclosporin behandelte Patienten nach Nierentransplantation mit stabiler Transplantatfunktion, die mindestens 9 Monate vor der Studie transplantiert wurden. à NR = Analyte not reported. è Lacton wurde vor der Analyse durch Hydrolyse in Säure umgewandelt. Die Abbildung zeigt die gesamte nicht metabolisierte Säure und das Lacton. Π Analyt nicht bestimmt

Digoxin

Bei Patienten mit Hypercholesterinämie führte die gleichzeitige Verabreichung von Lovastatin und Digoxin zu keinen Auswirkungen auf die Digoxin-Plasmakonzentrationen.

Orale blutzuckersenkende Mittel

In pharmakokinetischen Studien von Lovastatin mit sofortiger Freisetzung bei hypercholesterinämischen, nicht insulinabhängigen Diabetikern gab es keine Wechselwirkungen mit Glipizid oder Chlorpropamid.

Ausscheidung

In einer Einzeldosisstudie mit Altoprev® lagen die im Urin ausgeschiedenen Mengen an Lovastatin und Lovastatinsäure unter der unteren Bestimmungsgrenze des Assays (1.0 ng/ml), was darauf hindeutet, dass die Ausscheidung von Altoprev® über die Niere vernachlässigbar ist.

Lovastatin

Lovastatin wird in der Leber, seinem primären Wirkort, einer umfangreichen First-Pass-Extraktion unterzogen, wobei die Arzneimitteläquivalente anschließend über die Galle ausgeschieden werden.

Spezifische Populationen

Geriatrische Patienten

Lovastatin-Sofortfreisetzung

In einer Studie mit Lovastatin-Sofortfreisetzung, an der 16 ältere Patienten im Alter von 70-78 Jahren teilnahmen, die Lovastatin-Sofortfreisetzung 80 mg/Tag erhielten, war der mittlere Plasmaspiegel der HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität im Vergleich zu 18 Patienten im Alter von 18-30 Jahren um etwa 45 % erhöht.

Pädiatrie

Daten zur Pharmakokinetik in der pädiatrischen Population liegen nicht vor.

Geschlecht

In einer pharmakokinetischen Studie mit Altoprev® in Einzeldosis gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern zwischen Männern (n=12) und Frauen (n=10), obwohl die Exposition bei Männern tendenziell höher war als bei Frauen.

In klinischen Studien mit Altoprev® gab es keinen klinisch signifikanten Unterschied in der LDL-C-Senkung zwischen Männern und Frauen.

Niereninsuffizienz

In einer Studie an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 1030 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen der gesamten Inhibitoren nach einer Einzeldosis Lovastatin etwa zweifach höher als bei gesunden Probanden.

Hämodialyse

Die Auswirkungen der Hämodialyse auf die Plasmakonzentrationen von Lovastatin und seiner Metaboliten wurden nicht untersucht.

Leberschädigung

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Altoprev® bei Patienten mit Leberschädigung durchgeführt.

Klinische Studien

Hypercholesterinämie

Altoprev® senkt nachweislich Gesamt-C, LDL-C und TG und erhöht HDL-C bei Patienten mit Hypercholesterinämie. Ein nahezu maximales Ansprechen wurde nach vierwöchiger Behandlung beobachtet, und das Ansprechen blieb bei Fortführung der Therapie bis zu 6 Monaten erhalten.

In einer 12-wöchigen, multizentrischen, placebokontrollierten, doppelblinden Dosis-Wirkungs-Studie an erwachsenen Männern und Frauen im Alter von 21 bis 70 Jahren mit primärer Hypercholesterinämie wurde die einmal tägliche Verabreichung von Altoprev® 10 bis 60 mg am Abend mit Placebo verglichen. Altoprev® führte zu dosisabhängigen Senkungen des LDL-C und des Gesamt-C. Altoprev® bewirkte bei allen Dosierungen eine mittlere Senkung des TG, die zwischen etwa 10 % und 25 % lag. Altoprev® führte bei allen Dosierungen zu einem mittleren Anstieg des HDLC, der zwischen etwa 9 % und 13 % variierte.

Die Lipidveränderungen unter der Behandlung mit Altoprev® in dieser Studie, vom Ausgangswert bis zum Endpunkt, sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6 Altoprev® vs. Placebo (mittlere prozentuale Veränderung) Placebo (Mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert nach 12 Wochen)*

Behandlung	N	LDL-C	HDL-C	Gesamt-C	TG
Placebo	34	1.3	5,6	3,4	8,7
Altoprev® 10 mg	33	-23,8	9,4	-17,9	-17.3
Altoprev® 20 mg	34**	-29,6	12,0	-20.9	-13,0
Altoprev® 40 mg	33	-35,8	13,1	-25.4	-9.9
Altoprev® 160 mg	35	-40.8	11.6	-29.2	-25.1
N= die Anzahl der Patienten mit Werten sowohl zu Studienbeginn als auch zum Endpunkt. *Abgesehen von der HDL-C-Erhöhung unter Altoprev® 10 mg waren alle Lipidveränderungen unter Altoprev® im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant. **Für LDL-C lagen bei 33 Patienten Werte zu Studienbeginn und zum Endpunkt vor.

Die Bandbreite der LDL-C-Antworten ist in der folgenden Abbildung grafisch dargestellt (Abbildung 2):

Abbildung 2: Altoprev® vs. Placebo LDL-C Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Wochen

Die Verteilung der LDL-C-Antworten wird durch die Boxplots in Abbildung 2 grafisch dargestellt. Die untere Linie des Kastens stellt das 25. Perzentil und die obere Linie das 75. Perzentil. Die horizontale Linie in der Box stellt den Median dar, und der graue Bereich ist das 95%-Konfidenzintervall für den Median. Die Spannweite der Antworten wird durch die Schwänze und Ausreißer dargestellt.

Expanded Clinical Evaluation Of Lovastatin (EXCEL) Study

Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wurde in der randomisierten, doppelblinden, parallelen, 48-wöchigen EXCEL-Studie bei 8.245 Patienten mit Hypercholesterinämie mit Placebo verglichen. Alle Veränderungen bei den Lipidmessungen (siehe Tabelle 7), die bei den mit Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung behandelten Patienten beobachtet wurden, waren dosisabhängig und unterschieden sich signifikant von Placebo (p≤0,001). Diese Ergebnisse blieben während der gesamten Studie bestehen.

Tabelle 7 Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (IR) vs. Placebo (prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) Placebo (prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert – Durchschnittswerte zwischen Woche 12 und 48)

DOSIERUNG	N**	Gesamt-C (Mittelwert)	LDL-C (Mittelwert)	HDL-C (Mittelwert)	LDL-C/HDL-C (Mittelwert)	Gesamt-C/HDL-C (Mittelwert)	TG (Median)
Placebo	1663	+0.7	+0,4	+2,0	+0,2	+0,6	+4
Lovastatin IR 20 mg q.p.m.	1642	-17	-24	+6,6	-27	-21	-10
40 mg q.p.m.	1645	-22	-30	+7.2	-34	-26	-14
20 mg b.i.d.	1646	-24	-34	+8.6	-38	-29	-16
40 mg b.i.d.	1649	-29	-40	+9.5	-44	-34	-19
**Patienten eingeschlossen

Altoprev®-Langzeitstudie

Insgesamt 365 Patienten wurden in eine Verlängerungsstudie eingeschlossen, in der alle Patienten Altoprev® 40 mg oder 60 mg einmal täglich für bis zu 6 Monate Behandlung erhielten. Die lipidverändernden Wirkungen von Altoprev® waren vergleichbar mit denen, die in der Dosis-Wirkungs-Studie beobachtet wurden, und blieben bis zu 6 Monate lang erhalten.

Spezifische Populationen

In klinischen Studien mit Altoprev® gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in der LDL-C-Senkung in einer älteren Population (≥65 Jahre) im Vergleich zu einer jüngeren Population (<65 Jahre). Es gab auch keine statistisch signifikanten Unterschiede in der LDL-C-Senkung zwischen männlichen und weiblichen Patienten.

Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie

Lovastatin-Sofortfreisetzung

Lovastatin-Sofortfreisetzung hat sich bei heterozygoten familiären und nicht-familiären Formen der primären Hypercholesterinämie und bei gemischter Hyperlipidämie als wirksam zur Senkung des Gesamt-C und des LDL-C erwiesen. Ein deutliches Ansprechen wurde innerhalb von 2 Wochen beobachtet, und das maximale therapeutische Ansprechen trat innerhalb von 4-6 Wochen ein. Das Ansprechen blieb auch bei fortgesetzter Therapie erhalten. Einzelne Tagesdosen, die abends verabreicht wurden, waren wirksamer als die gleiche Dosis am Morgen, vielleicht weil Cholesterin hauptsächlich nachts synthetisiert wird.

Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wurde in kontrollierten Studien bei hypercholesterinämischen Patienten mit gut eingestelltem, nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus und normaler Nierenfunktion untersucht. Die Wirkung von Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung auf Lipide und Lipoproteine sowie das Sicherheitsprofil von Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung waren mit denen vergleichbar, die in Studien an Nichtdiabetikern nachgewiesen wurden. Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Kontrolle des Blutzuckerspiegels oder auf den Dosisbedarf an oralen Hypoglykämiemitteln.

Vorbeugung der koronaren Herzkrankheit

Die Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Primärpräventionsstudie, zeigte, dass die Behandlung mit Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung die Rate akuter schwerer koronarer Ereignisse (zusammengesetzter Endpunkt aus Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris und plötzlichem Herztod) im Vergleich zu Placebo während eines mittleren Zeitraums von 5.1 Jahren Nachbeobachtungszeit. Bei den Teilnehmern handelte es sich um Männer und Frauen mittleren Alters (45-73 Jahre) und älteren Alters (55-73 Jahre) ohne symptomatische Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit durchschnittlich bis mäßig erhöhtem Gesamt-C und LDL-C sowie unterdurchschnittlichem HDL-C, die aufgrund des erhöhten Gesamt-C/HDL-C ein hohes Risiko hatten. Neben dem Alter wiesen 63 % der Teilnehmer mindestens einen weiteren Risikofaktor auf (Ausgangs-HDL-C <35 mg/dL, Bluthochdruck, familiäre Vorbelastung, Rauchen und Diabetes).

AFCAPS/TexCAPS nahm 6.605 Teilnehmer (5.608 Männer, 997 Frauen) auf der Grundlage der folgenden Lipidaufnahmekriterien auf: Gesamt-C von 180-264 mg/dL, LDL-C von 130-190 mg/dL, HDL-C von ≤45 mg/dL bei Männern und ≤47 mg/dL bei Frauen und TG von ≤400 mg/dL. Die Teilnehmer wurden mit einer Standardbehandlung, einschließlich Diät, und entweder mit Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung in einer Dosierung von 20 bis 40 mg täglich (n= 3 304) oder mit Placebo (n= 3 301) behandelt. Etwa 50 % der Teilnehmer, die mit Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung behandelt wurden, wurden auf 40 mg täglich titriert, wenn ihr LDL-C-Wert bei der 20-mg-Ausgangsdosis >110 mg/dL blieb.

Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung verringerte das Risiko eines ersten akuten schweren Koronarereignisses, des primären Wirksamkeitsendpunkts, um 37 % (Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung 3,5 %, Placebo 5,5 %; p<0,001; Abbildung 3). Ein erstes akutes schwerwiegendes Koronarereignis war definiert als Myokardinfarkt (54 Teilnehmer unter Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, 94 unter Placebo) oder instabile Angina pectoris (54 vs. 80) oder plötzlicher Herztod (8 vs. 9). Bei den sekundären Endpunkten reduzierte Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung das Risiko einer instabilen Angina pectoris um 32 % (1,8 % vs. 2,6 %; p=0,023), das Risiko eines Myokardinfarkts um 40 % (1,7 % vs. 2,9 %; p=0,002) und das Risiko einer koronaren Revaskularisation (z. B. koronare Bypass-Transplantation oder perkutane transluminale Koronarangioplastie) um 33 % (3,2 % vs. 4,8 %; p=0,001). Die Trends bei der Risikoreduktion durch die Behandlung mit Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung waren bei Männern und Frauen, Rauchern und Nichtrauchern, Hypertonikern und Nicht-Hypertonikern sowie bei älteren und jüngeren Teilnehmern gleich. Teilnehmer mit ≥2 Risikofaktoren hatten eine Risikoreduktion (RR) sowohl bei akuten schweren Koronarereignissen (RR 43 %) als auch bei koronaren Revaskularisationsverfahren (RR 37 %). Da bei den Teilnehmern mit Alter als einzigem Risikofaktor in dieser Studie zu wenige Ereignisse auftraten, konnte die Wirkung von Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung auf die Ergebnisse in dieser Untergruppe nicht angemessen bewertet werden.

Abbildung 3: Akute schwerwiegende koronare Ereignisse (primärer Endpunkt)

Atherosklerose

Im Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT), wurde die Wirkung einer Lovastatin-Therapie auf die koronare Atherosklerose durch Koronarangiographie bei Patienten mit Hyperlipidämie untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden die Patienten mit konventionellen Maßnahmen (in der Regel Diät und 325 mg Aspirin jeden zweiten Tag) und entweder Lovastatin 20 mg-80 mg täglich oder Placebo behandelt. Die Angiogramme wurden zu Studienbeginn und nach zwei Jahren mittels quantitativer Koronarangiographie (QCA) am Computer ausgewertet. Lovastatin verlangsamte signifikant das Fortschreiten der Läsionen, gemessen an der mittleren Veränderung des minimalen Lumendurchmessers (dem primären Endpunkt) und der prozentualen Durchmesserstenose pro Patient, und verringerte den Anteil der Patienten, die mit einem Fortschreiten der Erkrankung (33 % gegenüber 50 %) und mit neuen Läsionen (16 % gegenüber 32 %) eingestuft wurden.

In einer ähnlich angelegten Studie, der Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS), wurden die Patienten mit einer Diät und entweder Lovastatin 80 mg täglich oder Placebo behandelt. Weder für den primären Endpunkt (mittlere Veränderung des prozentualen Durchmessers der Stenose aller Läsionen pro Patient) noch für die meisten sekundären QCA-Endpunkte wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Lovastatin und Placebo festgestellt. Ein weiterer sekundärer Endpunkt war die visuelle Beurteilung durch Angiographen, die im Konsens eine Einschätzung der gesamten angiographischen Veränderung (Global Change Score) vornahmen. Bei diesem Endpunkt wurde eine signifikante Verlangsamung der Erkrankung festgestellt, mit einer Rückbildung bei 23 % der mit Lovastatin behandelten Patienten im Vergleich zu 11 % der Placebo-Patienten.

Die Wirkung von Lovastatin auf das Fortschreiten der Atherosklerose in den Koronararterien wurde durch ähnliche Ergebnisse in einem anderen Gefäßsystem bestätigt. In der Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) wurde die Wirkung einer Lovastatin-Therapie auf die Atherosklerose der Halsschlagader mittels B-Mode-Ultraschall bei hyperlipidämischen Patienten mit frühen Läsionen der Halsschlagader und ohne bekannte koronare Herzkrankheit bei Studienbeginn untersucht. In dieser doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 919 Patienten in einem 2 x 2 faktoriellen Design randomisiert zu Placebo, Lovastatin 10-40 mg täglich und/oder Warfarin. Anhand von Ultraschallbildern der Karotiswände wurde für jeden Patienten die Veränderung der mittleren maximalen intimal-medialen Dicke (IMT) von 12 gemessenen Segmenten vom Ausgangswert bis zu drei Jahren ermittelt. Bei den Patienten, die Lovastatin allein erhielten, kam es zu einer signifikanten Rückbildung der Karotisläsionen im Vergleich zu denen, die nur Placebo erhielten (p=0,001). Der prädiktive Wert von IMT-Veränderungen für Schlaganfälle ist noch nicht erwiesen. In der Lovastatin-Gruppe gab es eine signifikante Verringerung der Zahl der Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen im Vergleich zur Placebo-Gruppe (5 vs. 14) und eine signifikante Verringerung der Gesamtmortalität (1 vs. 8).

Auge

In der Patientenpopulation, die an den frühen klinischen Studien mit Lovastatin in sofortiger Freisetzung teilnahm, gab es eine hohe Prävalenz von Lentikeltrübungen zu Studienbeginn. Während dieser Studien wurde das Auftreten neuer Trübungen sowohl in der Lovastatin-Sofortfreisetzungsgruppe als auch in der Placebogruppe beobachtet. Bei den Patienten, bei denen neue Trübungen festgestellt wurden, kam es zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der Sehschärfe, und bei keinem Patienten, auch nicht bei denjenigen, bei denen zu Studienbeginn Trübungen festgestellt wurden, wurde die Therapie wegen einer Abnahme der Sehschärfe abgebrochen.

Eine dreijährige, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an hypercholesterinämischen Patienten zur Bewertung der Wirkung von Lovastatin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung auf die menschliche Linse zeigte, dass es keine klinisch oder statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Lovastatin-Gruppe mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und der Placebo-Gruppe hinsichtlich des Auftretens, der Art oder des Fortschreitens von Linsentrübungen gab. Es liegen keine kontrollierten klinischen Daten zur Bewertung der Linse für eine Behandlung über drei Jahre hinaus vor.