Amifostin (WR-2721), ein zytoprotektives Mittel während der Hochdosis-Cyclophosphamid-Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen: a phase II study
Braz J Med Biol Res, July 2000, Volume 33(7) 791-798
Amifostine (WR-2721), a cytoprotective agent during high-dose cyclophosphamide treatment of non-Hodgkin’s lymphomas: a phase II study
C.A. De Souza1, G. Santini2, G. Marino2, S. Nati2, A.M. Congiu2, A.C. Vigorito1 und E. Damasio2
1Centro de Hematologia e Hemoterapia, Unidade de Transplante de Medula, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil
2Abteilung für Hämatologie, Krankenhaus San Martino, Genua, Italien
Abstract
Abstract 
Klinische Studien deuten darauf hin, dass Amifostin verschiedene normale Gewebe schützen kann, ohne die AntiTumorreaktion abzuschwächen. Wenn es vor einer Chemo- oder Strahlentherapie verabreicht wird, kann es ein breites Spektrum an Zytoprotektion bieten, auch gegen alkylierende Medikamente. Der Schutzmechanismus beruht auf dem Metabolismus im normalen Gewebe durch membrangebundene alkalische Phosphatase. Die Toxizität dieses Arzneimittels ist mäßig, wobei Hypotonie, Übelkeit und Erbrechen sowie Hypokalzämie beobachtet wurden. Wir berichten über eine Phase-II-Studie, in der Amifostin als Schutzmedikament gegen hochdosiertes Cyclophosphamid (HDCY) (7 g/m2) eingesetzt wurde, um periphere Blutvorläuferzellen (PBPC) zu mobilisieren und die Tumorlast zu verringern. Wir nahmen 29 Patienten auf, davon 22 (75,9 %) mit aggressivem und 7 (24,1 %) mit indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), die 58 Infusionen mit Amifostin erhielten, und verglichen sie mit einer historischen Gruppe (33 Patienten) mit aggressivem NHL, die mit VACOP-B und anschließendem HDCY behandelt wurden. Die wichtigsten Ergebnisse zugunsten von Amifostin waren die Verringerung der Intensität der kardialen, pulmonalen und hepatischen Toxizität sowie eine signifikante Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrads der Mukositis (P = 0,04). Keiner der 29 Patienten in der geschützten Gruppe starb, während in der historischen Gruppe 2/33 Patienten aufgrund von kardialer oder pulmonaler Toxizität starben und 2 Patienten die Therapie aufgrund von Toxizität abbrachen. Amifostin verhinderte die aplastische Phase nach HDCY nicht. Die PBPC-Entnahme und die hämatologische Erholung waren in beiden Gruppen angemessen. Die Anzahl der CFU-GM-Kolonien (colony-forming units-granulocyte/macrophage) und der mononukleären Zellen in den Aphereseprodukten war in der Amifostin-Gruppe signifikant höher (P = 0,02 bzw. 0,01). Die Nebenwirkungen waren leicht und gut kontrollierbar. Wir kommen zu dem Schluss, dass der Schutz durch Amifostin bei HDCY zum Schutz des normalen Gewebes nützlich sein sollte, wobei die Nebenwirkungen akzeptabel sind.
Schlüsselwörter: Amifostin, Zytoprotektion, Non-Hodgkin-Lymphom, Hochdosis-Cyclophosphamid, Mobilisierung von Vorläuferzellen aus dem peripheren Blut
Einleitung
Die beiden Haupthindernisse für eine wirksame Krebstherapie sind Arzneimittelresistenz und Toxizität für normale Organe, die den Einsatz optimaler Dosen und Zeitpläne verhindern. Ein selektiver zytoprotektiver Wirkstoff mit breitem Wirkungsspektrum, der die Verträglichkeit für den Patienten verbessert, könnte die Verabreichung höherer kumulativer Chemotherapiedosen ermöglichen und die Lebensqualität verbessern, was eine nützliche Ergänzung der Krebsmedizin wäre.
Amifostin ist ein Pro-Drug, das im Gewebe durch alkalische Phosphatase zu einem freien Thiol, dem aktiven Metaboliten (WR-1065), dephosphoryliert wird (1-3). Es wirkt als starker Fänger von freien Sauerstoffradikalen, die durch ionisierende Strahlung und bestimmte Arten von Chemotherapie entstehen (1-3). Der Schutzmechanismus beruht auf physiologischen Unterschieden zwischen den beiden Gewebetypen und auf der unterschiedlichen Aufnahme von Amifostin in normalem und Tumorgewebe (4). Es wurde festgestellt, dass die Zytoprotektion nur mit den intrazellulären Spiegeln des Thiol-Metaboliten WR-1065 korreliert (2). Eine weitere Reaktion mit anderen intrazellulären Thiolgruppen bildet entweder sein symmetrisches Disulfid oder gemischte Disulfide. Die Spende von Wasserstoffatomen durch diese Metaboliten erleichtert die direkte chemische Reparatur an Stellen von DNA-Schäden. Amifostin schützt ein breites Spektrum normaler Gewebe selektiv vor der mit Chemotherapie und Bestrahlung verbundenen Toxizität, ohne die Antitumoraktivität der Mittel zu beeinträchtigen (3,5-7). Zahlreiche Experimente haben gezeigt, dass es keine Anzeichen für eine Abschwächung der Anti-Tumor-Wirkung gibt, wenn Amifostin als Schutz eingesetzt wird (1,8,9). Die Vorinkubation mit Amifostin oder WR-1065 steigerte die Koloniebildungskapazität der Vorläuferzellen des Knochenmarks und erhöhte die Wiederherstellung von CFU-GEMM (koloniebildende Einheiten – Granulozyten/Erythrozyten/Makrophagen/Megakaryozyten) und BFU-E (burst-forming units – Erythrozyten) um das bis zu Siebenfache (1,10). Zu den bedeutenden Nebenwirkungen von Amifostin gehören Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie (1,11,12). Eine weitere Nebenwirkung ist eine vorübergehende Hypokalzämie aufgrund der Hemmung der Freisetzung von Parathormon (1,13). Die klinisch bedeutsamste und dosislimitierende Toxizität ist die Hypotonie, die in der Regel am Ende der Infusion auftritt und durch Absetzen des Medikaments schnell reversibel ist (1,11,12). Der genaue Mechanismus der Hypotonie ist unklar, scheint aber mit einem direkten Vasodilatator zusammenzuhängen (14).
In Anbetracht dieser Überlegungen berichten wir hier über eine Phase-II-Studie, in der Amifostin zum Schutz von Patienten eingesetzt wurde, die mit hochdosierten Alkylierungsmitteln (Cyclophosphamid (CY), 7 g/m2) behandelt wurden, um periphere Blutvorläuferzellen (PBPC) zu mobilisieren und die Tumormasse bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) zu reduzieren. Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, die Durchführbarkeit, die Nebenwirkungen und das Ausmaß des Gewebe- und Organschutzes durch Amifostin zu studieren.
Patienten und Methoden
Von Februar 1997 bis Juni 1999 wurden 29 Patienten (14 Männer und 15 Frauen) mit einem Durchschnittsalter von 46 Jahren (Spanne 18-56), von denen 22 (75,9 %) von aggressivem NHL und 7 (24,1 %) von indolentem NHL betroffen waren, in die Studie aufgenommen. Sieben der 29 Patienten (24,1 %) befanden sich in kompletter Remission, 15 (51,8 %) in partieller Remission, und 7 (24,1 %) waren Non-Responder. Zwölf (41,3 %) Patienten hatten zuvor eine Chemotherapielinie erhalten, 11 (37,9 %) zwei Linien und 6 (20,8 %) drei oder mehr (Median: 2 Chemotherapielinien; Spanne 1-5). Die 29 Patienten erhielten insgesamt 58 CY-Infusionen, die während des Mobilisierungsverfahrens der Vorläuferzellen durch Amifostin geschützt wurden (15). Die CY-Gesamtdosis (7 g/m2) wurde in 5 gleiche Infusionen (1,4 g/m2) aufgeteilt. Amifostin wurde 30 Minuten vor der ersten und 5. CY-Infusion infundiert, wie in Tabelle 1 dargestellt. Amifostin wurde 15 Minuten lang infundiert und CY wurde 15 Minuten nach dem Ende der Amifostin-Infusion verabreicht. Der pH-Wert im Urin wurde vor der Amifostin-Infusion bestimmt und musste ³7,0 sein. Patienten mit einem pH-Wert <7 wurden mit Natriumbicarbonat behandelt, um den idealen pH-Wert vor der Infusion zu erreichen. Siebenundzwanzig (93,1 %) Patienten wurden mit zweimal 740 mg/m2 Amifostin geschützt, während nur zwei (6,9 %) Patienten in jeder der beiden Infusionen 910 mg/m2 erhielten. Als Kriterium für das Verfahren wurde die Echokardiographie herangezogen. Patienten mit einer ventrikulären Ejektionsfraktion unter 60 % wurden nicht behandelt, und Patienten mit Grenzwerten wurden vor der Hochdosis-Cyclophosphamid-Infusion (HDCY) einer Szintigraphie unterzogen.
Wir analysierten die Neutrophilen- und Thrombozyten-Rückgewinnung, die mediane Anzahl und den Bereich der Leukapheresen, die Gesamtzahl der mononukleären Zellen, die CD34+-Zellen und die CFU-GM-Kolonien, die aus den Leukaphereseprodukten gewonnen wurden. Die CD34-Zellen wurden mit einer Modifikation der von Sutherland et al. (16) beschriebenen Methode quantifiziert. Bei dieser Modifikation wurde der CD14/FITC-Antikörper anstelle von CD45 verwendet, um eine Kontamination mit myeloischen/monozytären Zellen der CD34/PE-positiven Population auszuschließen, die als CD14-negativ definiert ist und eine geringe relative Granularität oder interne Komplexität aufweist. Der In-vitro-Koloniebildungstest wurde durch Ausplattieren aller unstimulierten peripheren Blutleukozyten durchgeführt, die nach der Sedimentation der roten Blutkörperchen in Gegenwart von 33 % Emagel gewonnen wurden, wie an anderer Stelle beschrieben (17). Die Gesamtzahl der CD34+-Zellen (x 106/kg) und CFU-GM (x 104/kg) wurde durch Multiplikation ihrer Häufigkeit pro ml mit dem Gesamtvolumen der kryokonservierten Zellsuspension und Division durch das Körpergewicht bestimmt. Wir verglichen diese Ergebnisse mit einer historischen, nicht geschützten Gruppe, die aus 40 Patienten mit aggressivem NHL bestand. Vor der HDCY-Behandlung wurden diese Patienten im Median achtmal mit VACOP-B (18) behandelt, und 33 Patienten unterzogen sich einer HDCY-Therapie, gefolgt von Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), um PBPC zu sammeln und die Tumorlast zu verringern. Sieben Patienten unterzogen sich keiner HDCY-Therapie, da sie frühzeitig verstarben oder die Krankheit fortschritt. Tabelle 2 zeigt die Patientencharakteristika und Tabelle 1 den Zeitplan für die HDCY-Verabreichung.
Nebenwirkungen von Amifostin und Bewertung der Toxizität
Die wichtigsten kurzfristigen Nebenwirkungen von Amifostin waren das Auftreten von Übelkeit und/oder Erbrechen, Hypotonie, Hypokalzämie und grippeartige Symptome. Der Blutdruck wurde während der Amifostin-Infusion alle 5 Minuten bestimmt. Die Infusion wurde reduziert, wenn der systolische Blutdruck um mehr als 10 % abfiel oder wenn er über einen Zeitraum von 5 Minuten >20 mmHg sank oder wenn eine symptomatische Hypotonie auftrat. Der Kalziumspiegel im Serum wurde vor, während und nach der Amifostin-Infusion sowie in Abständen von 24 Stunden über 4 Tage bestimmt. Die Nebenwirkungen wurden mit Methylprednisolon und/oder intravenösen Kalziuminjektionen behandelt. Dreizehn Patienten wurden präventiv mit Dexamethason (20 mg, zweimal täglich), intravenöser Kalziuminjektion und Glanisentron (3 mg, iv) etwa 90 Minuten vor der Amifostin-Infusion behandelt. Die HDCY-Toxizität wurde gemäß der Weltgesundheitsorganisation (WHO) bestimmt. Die informierte Zustimmung der Patienten wurde gemäß den Vorschriften der Einrichtung eingeholt.
Die statistische Analyse
basierte auf den Daten der Amifostin-Gruppe im Vergleich zu der historischen, nicht geschützten Gruppe. Unser Hauptziel war es, die theoretischen Vorteile der Amifostin-Zytoprotektion zu vergleichen. Alle Daten wurden mit deskriptiven statistischen Methoden analysiert, und die Anteile der Patienten innerhalb jeder Gruppe an Merkmalen und Ergebnissen, einschließlich kurzfristiger Nebenwirkungen, wurden mit dem Fisher-Test verglichen. Darüber hinaus wurden Vergleiche der kontinuierlichen Variablen mit dem Mann-Whitney-Test durchgeführt, wobei das Signifikanzniveau auf P<0,05 festgelegt wurde.
Ergebnisse
Amifostin-geschützte Gruppe
Die wichtigsten Symptome im Zusammenhang mit Amifostin-Infusionen waren Übelkeit und Erbrechen bei 12/58 Patienten (20,6 %), Hypotonie bei 26/58 (44,8 %), Hypokalzämie bei 4/58 (6,9 %) und grippeartige Symptome bei 2/58 (3,5 %). Alle Symptome waren leicht und ließen sich durch die Gabe von Methylprednisolon (125 mg, intravenös) oder Kalziumglukonat (100-300 mg, intravenös) bei Bedarf gut kontrollieren. Dreiundzwanzig Patienten (79 %) hatten Fieber unbestimmten Ursprungs, das mit Antibiotika unter Kontrolle gebracht wurde. Ein Patient wies eine Mukositis des Grades 1 auf, bei zwei Patienten kam es zu einer Kontamination der Leitungen durch Staphylococcus aureus, die mit Vancomycin unter Kontrolle gebracht wurde, und ein Patient starb aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung. Zwei Patienten zeigten kardiale Toxizität, Grad 1 bzw. Grad 2. Es wurde keine schwere Toxizität (Grad 3 und 4) in Leber, Niere oder Lunge beobachtet (Tabelle 3). Was die Hypotonie betrifft, so zeigt Abbildung 1 eine leichte Senkung des Blutdrucks (mediane Senkung von etwa 7,5 %) 15 bis 30 Minuten nach Beginn der Amifostin-Infusion. Die Infusion wurde nicht wegen Hypotonie abgebrochen. Abbildung 2 zeigt eine leichte Senkung des Serumkalziums 72 Stunden nach der Amifostin-Infusion (mediane Senkung um etwa 6 %). Der mediane Tag für Neutrophilenzahlen über 0,5 x 109/l war der 12. (10.-18.), für Zahlen >1,0 x 109/l war es der 13. (10.-19.), für Thrombozyten >20 x 109/l war es der 11. (9.-25.) und für Thrombozyten >50 x 109/l war es der 12. (9.-30.). Die mediane Anzahl der Apheresen lag bei 2 (Bereich 1-9), die mediane Gesamtzahl der mononukleären Zellen bei 8,26 x 108/kg (3,3-29,9), die mediane Anzahl der CD34+-Zellen bei 12,35 x 106/kg (2,0-74.1), und die mediane Anzahl der CFU-GM-Kolonien betrug 114,14 x 104/kg (27,7-680,0).
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Abbildung 1 – Blutdruckrate nach Amifostin-Infusion. |
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Abbildung 2 – Serumkalzämie nach Amifostininfusion. |
Historische Gruppe
Vierzig Patienten mit aggressivem NHL wurden in die Studie aufgenommen und erhielten im Median 8 Zyklen VACOP-B als Erstlinientherapie. Sieben Patienten unterzogen sich aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit oder eines frühen Todes nicht der HDCY. Dreiunddreißig Patienten unterzogen sich einer HDCY ohne Amifostin-Schutz. Bei vier Patienten wurde die autologe Knochenmarktransplantation wegen schwerer Toxizität nach HDCY nicht durchgeführt. Zwei Patienten starben, einer aufgrund von Herzversagen und einer aufgrund von Lungenfibrose. Außerdem traten bei zwei Patienten schwere Leber- und Nierentoxizitäten (Grad 3 bzw. 4) auf. Tabelle 3 zeigt die mit der HDCY verbundene Toxizität in dieser Gruppe. Der mediane Tag für Neutrophilenzahlen über 0,5 x 109/l war der 10. (7. bis 17.), für Zahlen >1,0 x 109/l der 10. (8. bis 21.), für Thrombozyten >20 x 109/l der 11. (7. bis 27.) und für Thrombozyten >50 x 109/l der 13. (8. bis 43.). Die Patienten unterzogen sich der Leukapherese im Median an Tag 12 (Bereich 10-16). Im Median wurden 3 Apheresen (Spanne 1-7) durchgeführt. Die mediane Anzahl der entnommenen mononukleären Zellen betrug 6,10 x 108/kg (Bereich 0,14-23,9), die mediane Anzahl der CD34+-Zellen betrug 17,08 x 106/kg (Bereich 2,87-103,0) und die mediane Anzahl der CFU-GM-Kolonien betrug 45.0 x 104/kg (Bereich 1,16-681,0).
Vergleich zwischen den beiden Gruppen
Tabelle 3 zeigt die nicht-hämatologische Toxizität nach WHO-Grad in beiden analysierten Gruppen und ihre statistische Signifikanz. Die Toxizität der Mukositis war in der nicht geschützten Gruppe häufiger (P = 0,04). Die wichtigsten klinischen Unterschiede wurden jedoch beim Schweregrad der Toxizität beobachtet. In der historischen Gruppe wurden schwere Herz-, Nieren-, Leber- und Lungentoxizitäten beobachtet, darunter zwei tödliche Fälle. Bei der hämatologischen Toxizität wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt. Die Neutrophilen erholten sich in der historischen Gruppe schneller (P<0,001), während hinsichtlich der Thrombozytenerholung kein Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt wurde. Die Zahl der CD34+-Zellen in den PBPC-Sammlungen war in beiden Gruppen ähnlich. Die Anzahl der CFU-GM-Kolonien und mononukleären Zellen war jedoch in der Amifostin-geschützten Gruppe signifikant höher (P = 0,02 bzw. P = 0,01). Die mediane Anzahl der Apheresen betrug 3 (1-9) in der historischen Gruppe und 2 (1-7) in der Amifostin-Gruppe, wobei sich ein Trend zugunsten der Amifostin-Gruppe zeigte (P = 0,06). Tabelle 4 zeigt die biologischen Daten zur Mobilisierung der PBPC in beiden Gruppen.
Diskussion
Diese Phase-II-Studie, in der Amifostin als zytoprotektives Mittel nach einer Infusion von 7 g/m2 Cyclophosphamid eingesetzt wurde, zeigt, dass Amifostin und sein freies Thiolderivat den meisten Geweben und Organen Schutz vor HDCY verleihen kann. Amifostin war in der Lage, schwere und tödliche kardiale und pulmonale Toxizität zu verhindern und die Häufigkeit und Schwere von Nierentoxizität und Mukositis zu verringern. Viele antineoplastische Medikamente wurden mit zytoprotektiven Wirkstoffen untersucht, darunter die Anthrazykline, Daunorubicin und Doxorubicin, das Anthracendion, Mitoxanthron, Paclitaxel, Diaziquon, Cisplatin und Thiotepa (1). Allerdings wurden nur wenige Studien zum Schutz vor hochdosierten alkylierenden Medikamenten bei Knochenmarktransplantationen und/oder Mobilisierungsverfahren durchgeführt (19). In einer einseitigen Crossover-Phase-II-Studie wurde die Schutzwirkung von Amifostin gegen Cyclophosphamid-induzierte hämatologische Toxizität untersucht (20). Die Patienten erhielten 1500 mg/m2 CY allein, geschützt mit 740 mg/m2 Amifostin. Amifostin dämpfte den Neutrophilennadir signifikant (P<0,001) und verkürzte die Dauer der Neutropenie Grad 4 (P£0,016). Die CY-Dosierung war jedoch viel niedriger als die in unserer Studie verwendete, und die organische Toxizität wurde nicht untersucht. Andererseits zeigte unsere Studie, in der 7 g/m2 CY verwendet wurden, keinen Vorteil hinsichtlich des hämatologischen Schutzes im Vergleich zur historischen Gruppe. Die Zahl der KBE-GM und der mononukleären Zellen war jedoch signifikant höher, obwohl die meisten der geschützten Patienten zuvor mehr Chemotherapiezyklen erhalten hatten, was auf einen Schutz der Vorläuferzellen durch Amifostin hindeutet. Darüber hinaus beobachteten wir einen Trend zugunsten der Amifostin-Gruppe in Bezug auf die Anzahl der Apheresen, die in der geschützten Gruppe niedriger war (P = 0,06). Ein wichtiger Unterschied zugunsten des Amifostin-Schutzes war die Verringerung der schweren nicht-hämatologischen Toxizität, insbesondere der Nieren-, Leber-, Lungen- und Herztoxizität. Außerdem wurde nur bei einem Patienten eine Mukositis beobachtet (Grad 1), und in der geschützten Gruppe wurde kein behandlungsbedingter Todesfall beobachtet. Die Wahl der schützenden Amifostin-Dosis, die in dieser Studie verwendet wurde, wurde bereits früher festgelegt (21,22) und liegt zwischen 740 und 910 mg/m2; sie scheint sicher und nebenwirkungsarm zu sein. Die mit Amifostin verbundenen Nebenwirkungen waren leicht und gut kontrollierbar. Bei 58 Infusionen waren die wichtigsten Nebenwirkungen Übelkeit und Erbrechen, Hypotonie und klinische und/oder Labor-Hypokalzämie. Übelkeit und Erbrechen sollten mit einer sorgfältigen Überwachung des Flüssigkeitshaushalts behandelt werden, und zwar bereits vor der Infusion und unter Verwendung von Antiemetika vor und in Verbindung mit Amifostin. Hypotonie kann durch Flüssigkeitszufuhr vor der Amifostin-Infusion, Lagerung der Patienten in Rückenlage und Kontrolle des Blutdrucks alle 5 Minuten kontrolliert werden. Der Kalziumspiegel war der einzige Parameter, der vier bis fünf Tage lang nach der Amifostin-Infusion täglich kontrolliert werden musste.
Die Verabreichung von Amifostin als zytoprotektives Medikament gegen HDCY scheint einfach zu sein und ein akzeptables Toxizitätsprofil aufzuweisen. In vielen durchgeführten Experimenten gab es keine Hinweise auf eine Abschwächung der Antitumorwirkung (8,9). Eine sorgfältige Auswahl der Patienten, eine prophylaktische Therapie vor Amifostin und die Überwachung des Blutdrucks während der Infusion können einige der damit verbundenen Nebenwirkungen minimieren. Weitere Untersuchungen der zytoprotektiven Wirkungen von Amifostin mit hochdosierter alkylierender Chemotherapie, insbesondere HDCY in Kombination mit Wachstumsfaktoren, und seines Nutzens für die Therapie und die Mobilisierung von Vorläuferzellen sind erforderlich, um die Bedeutung dieses Verfahrens für den Gewebe- und Organschutz zu bestätigen. Randomisierte Studien, einschließlich einer Kosten-Nutzen-Analyse, sind erforderlich, um den klinischen Nutzen von Amifostin bei der HDCY-Behandlung nachzuweisen.
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Danksagung
Wir danken Eliana C.M. Miranda für das Datenmanagement.