Amiodaron und das Risiko einer Leberzirrhose: eine landesweite, bevölkerungsbasierte Studie
Einführung
Amiodaron ist ein Antiarrhythmikum der Klasse III, das häufig zur Behandlung ventrikulärer und supraventrikulärer Arrhythmien bei Patienten mit Herzerkrankungen, einschließlich linksventrikulärer Dysfunktion, eingesetzt wird.1,2 Amiodaron übt eine vernachlässigbare negative inotrope Aktivität aus und verursacht eine geringe Rate an ventrikulären Proarrhythmien, was dieses Medikament für den Einsatz bei Patienten mit Herzinsuffizienz vorteilhaft macht.3 In den neuesten Leitlinien für die Behandlung von Vorhofflimmern aus dem Jahr 2016 wird empfohlen, dass Amiodaron bei Patienten mit Herzinsuffizienz das Medikament der Wahl zur Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus ist.4,5 Lebererkrankungen sind eine häufige Folgeerscheinung fortgeschrittener Herzinsuffizienz und reichen von leichten reversiblen Leberschäden bis hin zu Leberfibrose und – in ihrer schwersten Form – Herzzirrhose.6 Leberfunktionsstörungen, ob primär oder als Folge von Herzerkrankungen, können die Pharmakokinetik vieler Medikamente erheblich verändern. Leider sind bei Leberfunktionsstörungen die Serumspiegel von Arzneimitteln und ihre Zielwirkungen oft nicht vorhersehbar und zeigen keine gute Korrelation mit der spezifischen Ursache der Lebererkrankung, ihrem Schweregrad oder dem Niveau der Leberfunktion.7
Hepatotoxizität ist eine anerkannte Amiodaron-Komplikation, die in der Regel leicht ist und verzögert einsetzt. Die Leberzirrhose ist jedoch eine zu wenig beachtete Nebenwirkung dieser Amiodaron-induzierten Hepatotoxizität.8 Aufgrund der hohen Prävalenz von Hepatitis B und C in Taiwan besteht bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose. Dennoch ist der Zusammenhang zwischen der Amiodaronbehandlung und dem Risiko einer Leberzirrhose bei Hochrisikopatienten unbekannt. Da eine Leberschädigung durch Amiodaron zwar ungewöhnlich, aber nicht selten ist.9 Eine groß angelegte Populations- und Langzeit-Follow-up-Datenbank bietet eine gute Gelegenheit, den Zusammenhang zu bewerten.
Deshalb wollten wir die Häufigkeit von Leberzirrhosen zwischen mit Amiodaron behandelten und nicht mit Amiodaron behandelten Gruppen anhand von Daten aus der National Health Insurance Research Database (NHIRD) bestimmen. Außerdem wollten wir herausfinden, ob eine HBV- oder HCV-Infektion einen nachteiligen Effekt auf Amiodaron-Benutzer mit Leberzirrhose hat.
Materialien und Methoden
Datenquellen
Das Nationale Krankenversicherungssystem (NHI) von Taiwan deckt seit dem Jahr 2000 mehr als 99 % der 23 Millionen Einwohner ab. In dieser Studie wurden zwei Teilmengen der NHIRD (Longitudinal Health Insurance Database 2000 und LHID 2005) für vertikale Krankenakten von 1997 bis 2012 verwendet. Die LHID 2000 enthält die vollständigen ursprünglichen Leistungsdaten von 1 Million Versicherten, die im Jahr 2000 nach dem Zufallsprinzip aus dem NHIRD-Register gezogen wurden. Die LHID 2005 enthält ebenfalls die 1 Million Versicherten, die 2005 nach dem Zufallsprinzip aus dem NHIRD-Register entnommen wurden. Die NHIRD besteht aus anonymen Sekundärdaten, die zu Forschungszwecken an die Öffentlichkeit gegeben wurden. Alle Patientendaten wurden mit demselben Verschlüsselungsalgorithmus verschlüsselt, um die Daten miteinander zu vernetzen und gleichzeitig die Privatsphäre der Patienten zu schützen. Für die Studie wurden nach dem Zufallsprinzip 2 Millionen Versichertendaten ausgewählt, die Gesundheitsdaten wie Geburtsdatum, Geschlecht, Einkommen, Daten von Klinikbesuchen, Diagnosecodes, Einzelheiten zu Verschreibungen, Verfahren, Operationen, Ausgabenbeträge und anderes enthalten. Alle Krankheiten wurden auf der Grundlage der ICD-9-CM-Codes (International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification) in der NHIRD identifiziert. Die abgerufenen Daten enthalten keine identifizierenden Patienteninformationen. Diese Studie wurde von den National Institutes of Health und dem Tainan Municipal Hospital genehmigt.
Studienteilnehmer
Ein Flussdiagramm des Auswahlverfahrens ist in Abbildung 1 dargestellt. In Anbetracht der Tatsache, dass die Hepatotoxizität der Amiodaron-Komplikation in der Regel verzögert einsetzt, haben wir Probanden, die innerhalb eines Jahres länger als 90 Tage Amiodaron-Medikamente erhielten, in die Amiodaron-Kohorte aufgenommen. In die Studie wurden Probanden im Alter von 40 bis 100 Jahren aufgenommen, die die Einschlusskriterien für die Amiodaron-Kohorte erfüllten und zwischen 1997 und 2010 Amiodaron-Medikamente erhalten hatten. Ausgeschlossen wurden Probanden, die innerhalb eines Jahres <90 Tage lang Amiodaron-Medikamente erhalten hatten; Probanden im Alter von <40 oder >100 Jahren; Probanden mit unvollständigen demografischen Daten; Probanden, die ihre erste Amiodaron-Medikation nach 2010 erhalten hatten; und Probanden mit einer Vorgeschichte von Leberzirrhose, Hepatotoxizität oder Leberschädigung vor der ersten Amiodaron-Medikation wurden aus der Amiodaron-Kohorte ausgeschlossen. Die Nachuntersuchungen begannen 1 Jahr nach der ersten Amiodaron-Medikation, die auch als Indexdatum bezeichnet wurde. Probanden, die zuvor kein Amiodaron eingenommen hatten, wurden aus der Datenbank ausgewählt und als die Nicht-Amiodaron-Kohorte behandelt. Personen mit einer Vorgeschichte von Leberzirrhose, Hepatotoxizität oder Leberschäden vor den Indexdaten wurden aus der Nicht-Amiodaron-Kohorte ausgeschlossen. Die Einnahme anderer Arzneimittel wie Herz-Kreislauf-Medikamente, Diabetesmedikamente, Statine, Interferone und Nukleosidanaloga für chronische Hepatitis B (CHB), Ribavirin oder Peginterferon für chronische Hepatitis C (CHC) zwischen dem Indexdatum und einem Jahr nach dem Indexdatum wurde ebenfalls berücksichtigt. Wir suchten nach CHB-Patienten, die mit Interferonen, Lamivudin, Adefovir, Telbivudin und Entecavir behandelt wurden. Das taiwanesische NHI-Programm hat strenge Vorschriften für die Erstattung von Nukleosid-Analoga. Die Erstattung von Nukleosidanaloga setzt voraus, dass die Patienten bestimmte Kriterien erfüllen, z. B. eine zweimal erhöhte Alanin-Aminotransferase im Serum (≥2×) und einen erhöhten HBV-DNA-Titer (>2.000 IU/mL).10 Wir haben auch CHC-Patienten untersucht, die mit Ribavirin und Peginterferon behandelt wurden. Die CHC-Patienten erfüllten die Behandlungskriterien wie positives Anti-HCV, zwei Werte (im Abstand von drei Monaten) abnormaler ALT-Werte, die mehr als das Zweifache der oberen Normgrenze betrugen, und eine Leberbiopsie, die eine hepatische Fibrose nachwies, konnten von der Erstattungspolitik abgedeckt werden.11 Alle Medikamentenverordnungen enthielten das Bestelldatum, die Dosierung und die Anzahl der Tage, die für jedes verordnete Medikament verschrieben wurden. In der Studie wurde die Verwendung des Medikaments über einen Zeitraum von einem Jahr nach dem Indexdatum untersucht. Die Probandenmodelle wurden im Verhältnis 4:1 individuell angepasst, während die Patienten der Amiodaron-Kohorte hinsichtlich Alter, Geschlecht, Propensity Scores für Komorbiditäten und Medikation sowie Indexdatum angepasst wurden. Nicht-Amiodaron-Patienten, bei denen im ersten Jahr nach dem Indexdatum eine Leberzirrhose diagnostiziert wurde, wurden ebenfalls ausgeschlossen. Alle Teilnehmer wurden sorgfältig beobachtet, bis die folgenden Fälle eintraten: 1) Diagnose einer Leberzirrhose, 2) Ausscheiden aus dem NHI-Programm, 3) Tod oder 4) Ende des Versuchszeitraums (2012). Das Datum des Ausscheidens aus dem NHI-Programm gilt als verlässlicher und genauer Anhaltspunkt für das Datum der Sterblichkeit.12,13 Andere geringfügige Situationen, die zum Ausscheiden aus dem Programm führten, wie Auslandsaufenthalte, Gefängnisaufenthalte usw. Komorbiditäten wurden als Krankheiten (z. B. alkoholische Fettleber oder Hepatitis, CHB, CHC, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und chronische Nierenerkrankung) klassifiziert, die vor dem Indexdatum bestanden.
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Abbildung 1 Flussdiagramm der Studie. |
Outcome measure
Die Diagnose Leberzirrhose wurde anhand von ICD-9-CM-Codes ermittelt. Die Leberzirrhose sollte mindestens eines der folgenden Aufnahmekriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden: 1) eine oder mehrere stationäre Aufnahmen mit der Hauptdiagnose Leberzirrhose oder 2) mindestens drei Aufzeichnungen mit einem Leberzirrhose-Diagnosecode durch einen Facharzt für Gastroenterologie innerhalb von 6 Monaten. Um die Zuverlässigkeit der Leberzirrhose-Diagnose zu erhöhen, haben wir die Patienten identifiziert, bei denen während des Studienzeitraums auch eine Ultraschalluntersuchung der Leber durchgeführt wurde (NHI-Verfahrenscode: 19001C oder 19009C). Außerdem haben wir die Diagnose der Leberkomplikationen im Zusammenhang mit der Leberzirrhose ermittelt, wie z. B. hepatozelluläres Karzinom, Varizenblutung, Aszites und hepatische Enzephalopathie. Dekompensierte Zirrhose wurde definiert als Entwicklung von Zirrhose und Enzephalopathie, Zirrhose und Aszites oder Zirrhose und Varizenblutung.
Statistische Analysen
Die für die Datenanalyse der beiden Kohorten erforderlichen Ausgangsmerkmale wurden aus den Dateien der Versicherungsansprüche ermittelt. Zu diesen Merkmalen gehören Alter (40-50, 51-60, 61-70 und >70 Jahre), Geschlecht und Krankengeschichte (mit ausgewählten Komorbiditäten). Gezählt wurde die Anzahl der Leberzirrhosen, die sich bei den eingeschlossenen Personen während des Nachbeobachtungszeitraums entwickelten. Zur Berechnung der HR wurde das Cox-Regressions-Hazard-Modell verwendet, während die P-Werte mit dem Log-Rank-Test ermittelt wurden. Das stratifizierte Cox-Regressions-Hazard-Modell wurde auch angepasst, um die Amiodaron-Kohorte mit der Nicht-Amiodaron-Kohorte zu vergleichen und so die unterschiedlichen Risiken für die Entwicklung einer Leberzirrhose zu bewerten. Um den Einfluss des Alters auf die Entwicklung einer Leberzirrhose zu bestimmen, führten wir ebenfalls eine Cox-Regressionsanalyse durch, indem wir das Alter in vier Gruppen stratifizierten (40-50, 51-60, 61-70 und >70 Jahre). Das gesamte Datenmanagement und die HR-Berechnungen wurden mit der Software Statistical Analysis System (SAS) für Windows (Version 9.4; SAS Institute, Cary, NC, USA) durchgeführt.
Ergebnisse
Charakteristika der Studienpopulation
Die Studie umfasste 8.081 Patienten in der Amiodaron-Kohorte; 55,55 % waren männlich, und das Durchschnittsalter betrug 65,54 Jahre (Tabelle 1). Die häufigsten Begleiterkrankungen in der Amiodaron-Kohorte waren alkoholische Fettleber oder Hepatitis (5,73 %), CHB (1,47 %), CHC (1,58 %), Diabetes (28,52 %), Bluthochdruck (72,69 %) und Herzinsuffizienz (10,95 %), während die den Patienten verschriebenen Medikamente kardiovaskuläre Medikamente (36.17%), Diabetesmedikamente (9,96%), Statine (8,13%), Interferone oder Nukleosidanaloga für die CHB-Behandlung (1,10%) und Ribavirin und/oder Peginterferon für die CHC-Behandlung (0,43% bzw. 0,24%). In der Amiodaron-Kohorte wurden bei 88,34 % der Probanden Ultraschalluntersuchungen der Leber durchgeführt.
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Tabelle 1 Die Ausgangs- und Follow-up-Daten der Studienteilnehmer |
Der Zusammenhang zwischen Leberzirrhose und Amiodaron
Vor dem Abgleich der Daten war die Inzidenz der Leberzirrhose zwischen den beiden Kohorten signifikant unterschiedlich (P=0,0338), 1,21% in der Amiodaron-Kohorte und 0,95% in der Nicht-Amiodaron-Kohorte (Tabelle 1). Nach Anpassung der möglichen Störfaktoren hatte die Amiodaron-Kohorte jedoch ein nicht signifikantes Risiko für eine Leberzirrhose im Vergleich zur Nicht-Amiodaron-Kohorte, mit einer bereinigten HR (aHR) von 1,17 (95% CI: 0,93-1,47; P=0,1723) (Tabelle 2). Die Nachbeobachtungsdauer und die kumulative Inzidenz von Zirrhosen für die Amiodaron- und die Nicht-Amiodaron-Kohorte sind in Abbildung 2 dargestellt. Signifikante Unterschiede zwischen der Amiodaron-Kohorte und der Nicht-Amiodaron-Kohorte wurden beim Leberzirrhose-bedingten dekompensierten Status (0,88% vs. 0,81%, P=0,0104), wie z. B. hepatozelluläres Karzinom (0.27% vs 0,38%, P=0,0028), Varizenblutung (0,17% vs 0,17%, P=0,4904), Aszites (0,31% vs 0,22%, P=0,5191) und hepatische Enzephalopathie (0,73% vs 0,72%, P=0,0067) (Tabelle 1).
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Tabelle 2 Cox’s regression hazards model analysis for prediction of occurrence of cirrhosis |
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Abbildung 2 Kumulative Inzidenzen von Leberzirrhose bei Probanden mit und ohne Amiodaron. |
Komorbider Krankheitsstatus und das Risiko einer Leberzirrhose
Die Patienten mit Hepatitis B hatten in beiden Kohorten ein höheres Risiko, an einer Leberzirrhose zu erkranken, als diejenigen ohne Hepatitis B (Tabelle S1) (P<0,0001, aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, Tabelle 2). Die Patienten mit Hepatitis C hatten in beiden Kohorten ein höheres Risiko für eine Leberzirrhose als die Patienten ohne Hepatitis C (Tabelle S1) (P<0,0001, aHR: 10,23, 95% CI: 7,45-14,04, Tabelle 2). Die Patienten mit Herzinsuffizienz hatten in beiden Kohorten ein höheres Risiko für eine Leberzirrhose als die Patienten ohne Herzinsuffizienz (Tabelle S1) (P<0,0001, aHR: 1,89, 95% CI: 1,40-2,54, Tabelle 2). Außerdem hatten die Patienten, die kardiovaskuläre Medikamente oder Diabetesmedikamente erhielten, in beiden Kohorten häufiger eine Leberzirrhose als diejenigen, die keine kardiovaskulären Medikamente oder Diabetesmedikamente erhielten (Tabelle S1) (P<0,0001, aHR: 6,49, 95% CI: 5,06-8,32; P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07, bzw. Tabelle 2). Die Patienten, die ein Statin erhielten, hatten ein geringeres Risiko für eine Leberzirrhose als diejenigen, die kein Statin erhielten (P=0,0031, aHR: 0,58, 95% CI: 0,40-0,83, Tabelle 2).
Vorhersage des Auftretens einer Leberzirrhose in verschiedenen Altersgruppen von Patienten
Um den Zusammenhang zwischen Amiodaron und Komorbiditäten und dem Risiko einer Leberzirrhose in verschiedenen Altersgruppen von Patienten zu klären, führten wir Subgruppenanalysen für Patienten im Alter von 41-50, 51-60, 61-70 und >70 Jahren durch, wie in den Tabellen 3-6 dargestellt. Unter Verwendung des Cox-Regressionsmodells für die Subkohortenanalyse stellten wir fest, dass die Patienten, die Amiodaron erhielten, im Alter von 40-50, 51-60, 61-70 und >70 Jahren ein nicht signifikantes Risiko für eine Leberzirrhose hatten als diejenigen, die kein Amiodaron erhielten, nachdem die Daten angepasst wurden (P=0.1723, aHR: 1,17, 95% CI: 0,93-1,47; P=0,8815, aHR: 0,94, 95% CI: 0,40-2,20; P=0,1053, aHR: 1,35, 95% CI: 0,94-1,95; P=0,1415, aHR: 1,32, 95% CI: 0,91-1,92). Die Patienten mit Hepatitis B im Alter von 40-50 und 61-70 Jahren hatten ein höheres Risiko für eine Leberzirrhose als die Patienten ohne Hepatitis B, nachdem die Daten angepasst wurden (P<0,0001, aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98; P<0,0001, aHR: 4,01, 95% CI: 2,09-7,68). Die Patienten mit Hepatitis C im Alter von 40-50, 61-70 und >70 Jahren hatten ein höheres Risiko für eine Leberzirrhose als die Patienten ohne Hepatitis C, nachdem die Daten angepasst wurden (P<0,0001, aHR: 10.23, 95% CI: 7,45-14,04; P<0,0001, aHR: 9,17, 95% CI: 5,44-15,45; P<0,0001, aHR: 15,32, 95% CI: 9,44-24,85). Die Patienten mit Herzinsuffizienz im Alter von 40-50 und 61-70 Jahren hatten ein höheres Risiko für eine Leberzirrhose als die Patienten ohne Herzinsuffizienz, nachdem die Daten angepasst wurden (P<0,0001, aHR: 1,89, 95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, aHR: 3,06, 95% CI: 1,90-4,92). Die Patienten, die Diabetesmedikamente erhielten, hatten im Alter von 40-50 und 61-70 Jahren ein höheres Risiko für eine Leberzirrhose als die Patienten, die keine Diabetesmedikamente erhielten, nachdem die Daten angepasst wurden (P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07; P=0,0020, aHR: 2,44, 95% CI: 1,39-4,30). Die Patienten, die kardiovaskuläre Medikamente erhielten, hatten im Alter von 40-50, 51-60, 61-70, >70 Jahren ein höheres Risiko für eine Leberzirrhose als diejenigen, die keine kardiovaskulären Medikamente erhielten, nachdem die Daten angepasst worden waren (P<0.0001, aHR: 6,49, 95% CI: 5,06-8,32; P=0,0031, aHR: 3,31, 95% CI: 1,5-7,34; P<0,0001, aHR: 5,14, 95% CI: 3,39-7,81; P<0,0001, aHR: 10,43, 95% CI: 6,73-16,18). Darüber hinaus hatten die Patienten, die Statin erhielten, im Alter von 40-50 und 61-70 Jahren ein geringeres Risiko für eine Leberzirrhose als diejenigen, die kein Statin erhielten, nachdem die Daten angepasst wurden (P=0,0031, aHR: 0.58, 95% CI: 0.40-0.83; P=0.0235, aHR: 0.48, 95% CI: 0.26-0.91).
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Tabelle 3 Subgruppenanalysen des Zirrhoserisikos in beiden Kohorten: Cox-Regressions-Hazards-Modell-Analyse zur Vorhersage des Auftretens einer Zirrhose in der Altersgruppe 40-50 Jahre |
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Tabelle 4 Subgruppenanalysen des Zirrhose-Risikos in beiden Kohorten: Cox-Regressions-Hazards-Modell-Analyse zur Vorhersage des Auftretens einer Zirrhose in der Altersgruppe 51-60 Jahre |
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Tabelle 5 Subgruppenanalysen des Zirrhose-Risikos in beiden Kohorten: Cox-Regressions-Hazards-Modell-Analyse zur Vorhersage des Auftretens einer Zirrhose in der Altersgruppe 61-70 Jahre |
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Tabelle 6 Subgruppenanalysen des Zirrhose-Risikos in beiden Kohorten: Cox-Regressions-Hazards-Modell-Analyse zur Vorhersage des Auftretens einer Zirrhose in der Altersgruppe >70 |
Diskussion
Unser Hauptergebnis zeigte, dass die Inzidenz von Leberzirrhosen in der Amiodaron-Kohorte ohne hohes Leberzirrhoserisiko höher war als in der Nicht-Amiodaron-Kohorte (1.21% vs. 0,95%; P=0,030, Tabelle 1), mit einer aHR von 1,16 (95% CI: 0,93-1,44; P=0,1856, Tabelle 2), nach Anpassung für mögliche Störfaktoren. Amiodaron induziert eine Leberzirrhose, die eine seltene Komplikation der chronischen oralen Amiodaron-Therapie ist.14,15 Mit dem Fortschritt in der Behandlung der Herzinsuffizienz und der zunehmenden Alterung der Bevölkerung erhalten viele ältere Patienten eine Amiodaron-Therapie, da es bei der linksventrikulären Dysfunktion eine unersetzliche Rolle spielt. Die kardiohepatische Interaktion bei Herzinsuffizienz führt zu einer kardiogenen Leberschädigung, die sich auf den Arzneimittelstoffwechsel auswirkt.16 Es fehlten jedoch groß angelegte Studien zu diesem wichtigen Thema. Die vorliegende Studie umfasste eine große Kohorte (8 081 identifizierte Fälle in der Amiodaron-Kohorte) mit einer langen Nachbeobachtungszeit (bis zu 10 Jahren). Wir schlossen die Diagnose einer Leberzirrhose in beiden Kohorten vor dieser Studie aus und berücksichtigten mehrere wichtige Komorbiditäten, die möglicherweise mit einer Leberzirrhose zusammenhängen. Unser Ergebnis stimmt mit dem von Mattar et al.17 überein, die den Einsatz von Amiodaron in einer Population von 409 Patienten mit metabolischem Syndrom oder Herzinsuffizienz untersuchten. Sie fanden keine Fälle von klinischer Hepatitis, Zirrhose oder Tod im Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Amiodaron in dieser Population während eines durchschnittlichen Beobachtungszeitraums von 3 Jahren.17 In unserer Amiodaron-Kohorte hatten 10,95 % (885 Fälle) eine Herzinsuffizienz, 28,52 % einen Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM), 72,69 % eine Hypertonie und 3,05 % eine CHB und CHC. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die chronische Einnahme von Amiodaron das Risiko einer Leberzirrhose in den verschiedenen Altersgruppen nicht signifikant erhöht. In der Gesamtbevölkerung bestand bei ordnungsgemäßer Amiodaroneinnahme kein erhöhtes Risiko für eine Leberzirrhose im Vergleich zu Patienten, die kein Amiodaron erhielten. Angesichts der Prävalenz abnormaler Transaminasen in der Bevölkerung ist eine Ausgangsmessung der Schlüssel zur Interpretation, ob die Transaminasewerte als Reaktion auf Amiodaron ansteigen. Angesichts der langsamen Veränderung der Amiodaronexposition bei wechselnder Dosis und Patientenumgebung sollte die Bestimmung der ALT-Veränderung alle 3 Monate während des ersten Jahres ausreichen, um Toxizitätsprobleme zu erkennen. Später sollten angemessene Tests alle 6 Monate durchgeführt werden. Eine genaue Abwärts-Titration auf die niedrigste wirksame Dosis ist für jedes Medikament wichtig, auch für Amiodaron.18
Ein weiteres wichtiges Ergebnis war, dass Herzinsuffizienz-Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose bei allen Studienteilnehmern eine aHR von 1,89 aufwiesen (95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, Tabelle 2). Diese Beobachtungen waren signifikant bei jüngeren Patienten (im Alter von 40-50 und 61-70 Jahren) mit einem hohen Risiko für eine Leberzirrhose und mit einer aHR von 1,89 und 3,06 (95% CI: 1,40-2,54; P<0,0001, Tabelle 3; 95% CI: 1,90-4,92; P<0,0001, Tabelle 5, bzw.), aber nicht bei Patienten über 70 Jahren. Dieses Ergebnis unterstreicht die Bedeutung der kardiohepatischen Interaktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die klinisch weniger beschrieben ist. Darüber hinaus können Patienten mit Herzinsuffizienz leberbezogene Symptome aufweisen, wie z. B. abdominelle Distension, intermittierendes Unwohlsein im rechten oberen Quadranten, Übelkeit, frühzeitige Sättigung oder Anorexie.16 Diese Patienten können aufgrund möglicher subtiler Symptome nicht von Patienten mit Lebererkrankungen oder Herzinsuffizienz unterschieden werden. Diese Befunde können auch dann auftreten, wenn kein Aszites oder Ödem der unteren Extremitäten vorliegt (insbesondere bei jüngeren Patienten). Daher sollten sich Ärzte in hohem Maße über die mit der Herzinsuffizienz verbundenen kardiohepatischen Wechselwirkungen bewusst sein, um die mit der Herzinsuffizienz verbundene Morbidität und Mortalität zu senken.7,16 Wir schlagen vor, dass Herzinsuffizienzpatienten mit abnormalen Leberwerten zunächst auf eine mögliche Obstruktion der Gallenwege und/oder eine primäre Leberpathologie untersucht werden sollten, bevor Unregelmäßigkeiten auf eine Herzerkrankung zurückgeführt werden.
Die vorliegende Studie ergab, dass Patienten mit CHB und CHC ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose aufwiesen (aHR: 3,24, 95% CI: 2,11-4,98, P<0,0001; aHR: 10,23, 95% CI: 7,45-14,04; P<0,0001, jeweils). Unsere Ergebnisse stimmen mit der früheren Erkenntnis überein, dass CHB und CHC die Hauptursachen für chronische Lebererkrankungen, insbesondere Zirrhose, sind.19 Eine Subgruppenanalyse in verschiedenen Altersgruppen zeigte, dass CHC im fortgeschrittenen Alter die Fibroseprogression beschleunigen kann. Die aHR von CHC für Leberzirrhose war in Altersgruppen über 71 Jahren höher als in den jüngeren Altersgruppen (40-50 und 61-70 Jahre). Menschen mit einer HCV-Infektion sind oft asymptomatisch und sind sich ihrer Krankheit nicht bewusst, bis schwere Lebererkrankungen auftreten und zu einer Leberzirrhose fortschreiten.20 Diese Beobachtung könnte der Grund dafür sein, dass Patienten mit einer hohen HR von CHC ein erhöhtes Risiko für eine Leberzirrhose aufweisen. Darüber hinaus wurde in der vorliegenden Studie festgestellt, dass Patienten, die Diabetesmedikamente erhielten, ein höheres Risiko für eine Leberzirrhose hatten als Patienten, die keine Diabetesmedikamente erhielten (P<0,0001, aHR: 2,14, 95% CI: 1,49-3,07). Frühere Studien haben gezeigt, dass die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und T2DM häufig nebeneinander auftreten und synergistisch wirken können, um negative Folgen zu verursachen.21 Darüber hinaus kann in einer Serie von 432 Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener NAFLD das gleichzeitige Vorhandensein von T2DM das Risiko des Fortschreitens der NAFLD zu Fibrose erhöhen.22 Unsere Ergebnisse stimmen mit der früheren Erkenntnis überein, dass T2DM ein unabhängiger Risikofaktor für Fibrose ist. Darüber hinaus war die Einnahme von Statinen mit einer signifikanten Verringerung des Zirrhoserisikos um 42 % verbunden, was mit den Ergebnissen einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse über Statine und das Zirrhoserisiko bei CHB- oder CHC-Patienten übereinstimmt.23 In der vorliegenden Studie waren diese schützenden Effekte jedoch im Alter von 40-50 und 61-70 Jahren deutlicher als in anderen Altersgruppen (P=0,0031, aHR: 0,58, 95% CI: 0,40-0,83; P=0,0235, aHR: 0,48, 95% CI: 0,26-0,91, bzw. Tabellen 3-6).
Grenzwerte
Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens wurde die Diagnose einer Leberzirrhose anhand von ICD-9-Codes und nicht durch eine bestätigende Leberbiopsie gestellt. Die Gültigkeit der ICD-9-Codes zur Definition der Zirrhose war nicht bekannt. In der täglichen Praxis wird die Leberbiopsie von den Gesundheitsdienstleistern jedoch nur selten durchgeführt. Um die Genauigkeit der Zirrhose-Diagnose zu erhöhen, nahmen wir Patienten auf, bei denen innerhalb von 6 Monaten mindestens dreimal ein Gastroenterologe die Diagnose Leberzirrhose gestellt hatte oder die mindestens einmal stationär mit der Diagnose Leberzirrhose aufgenommen worden waren. In der vorliegenden Studie hatten 88,34 % der Patienten der Amiodaron-Kohorte und 77,40 % der Patienten der Nicht-Amiodaron-Kohorte eine Ultraschalluntersuchung der Leber erhalten. Darüber hinaus lag die Übereinstimmung zwischen der NHIRD und den Selbstauskünften von 15.660 Probanden zwischen 82,5 % und 97,3 %.24 Obwohl die Daten der Patienten in der administrativen Datenbank anonymisiert sind, können wir die Symptome der dekompensierten Leberzirrhose nicht identifizieren und den Schweregrad der Leberzirrhose nicht genau bestimmen, aber wir können die Komplikationen der Leberzirrhose als Anhaltspunkt für den Schweregrad der Erkrankung identifizieren. In der vorliegenden Studie wiesen etwa 80 % der Zirrhosepatienten entsprechende Komplikationen auf. Zweitens lagen uns in der vorliegenden Studie keine Informationen über die HBV-Viruslast oder die Leberfunktion der Patienten vor. Das taiwanesische NHI-Programm hat jedoch strenge Vorschriften für die Erstattung von Nukleosidanaloga. Nur Hochrisikopopulationen, einschließlich Patienten mit höherer HBV-Viruslast, höherem ALT-Serumspiegel oder höherer Prävalenz von Leberdekompensation, haben Anspruch auf Erstattung. In unserer Studie hatten 74 % der CHB-Patienten in der Amiodaron-Kohorte gegenüber 70 % der CHB-Patienten in der Nicht-Amiodaron-Kohorte Anspruch auf Kostenerstattung für die Behandlung (P=0,3515). Darüber hinaus sind die Kriterien für die Erstattung einer Anti-HCV-Therapie die Seropositivität für Anti-HCV und HCV-RNA für >6 Monate mit einem erhöhten ALT-Wert. In unserer Studie hatten 42 % der CHC-Patienten in der Amiodaron-Kohorte gegenüber 44 % der CHC-Patienten in der Nicht-Amiodaron-Kohorte Anspruch auf die Erstattung der Behandlungskosten. Diese Daten lieferten uns Informationen über den Anteil der HCV-virämischen Patienten mit abnormalen Leberfunktionen in beiden Kohorten. Drittens fehlen in der Datenbank persönliche Informationen, die sich auf das Zirrhose-Risiko auswirken können, wie z. B. Angaben zu Lebensstil, Körpergewicht, Body-Mass-Index, Rauchgewohnheiten und Alkoholkonsum. Viertens handelt es sich bei dieser Studie um eine retrospektive Kohortenstudie, und die Ergebnisse sind anfällig für Selektionsverzerrungen. Weitere prospektive Studien sind erforderlich, um unsere Beobachtungen zu bestätigen.
Schlussfolgerung
In der taiwanesischen Bevölkerung wurden Patienten in der Amiodaron-Kohorte ohne hohes Risiko für Leberzirrhose mit Patienten in der Nicht-Amiodaron-Kohorte verglichen. Patienten mit bestimmten Begleiterkrankungen, darunter T2DM, CHB, CHC und Herzinsuffizienz, hatten wahrscheinlich ein höheres Risiko, eine Leberzirrhose zu entwickeln. Es wurde eine langfristige Überwachung auf Lebertoxizität bei Hochrisikopatienten mit Amiodaronbehandlung vorgeschlagen. Der Einsatz von Statinen war mit einer signifikanten Verringerung des Leberzirrhose-Risikos um 42 % verbunden.
Bekanntgabe
Die Autoren melden keine Interessenkonflikte bei dieser Arbeit.
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Ergänzendes Material
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Tabelle S1 Cox’s regression hazards model analysis for prediction of occurrence of cirrhosis in amiodarone cohort and non-amiodarone cohort |