AMPAKINE sind ein neues potenzielles Mittel zur Behandlung von Atemdepression

Atemdepression durch Arzneimittel ist ein lebensbedrohlicher Zustand, der durch Analgetika, Hypnotika und Narkosemittel verursacht wird. Obwohl sie eine der Haupttodesursachen bei Überdosierung einiger Klassen missbräuchlich verwendeter Medikamente ist, tritt Atemdepression auch bei normalen, ärztlich überwachten Verfahren wie chirurgischer Anästhesie, postoperativer Analgesie und als Ergebnis der normalen ambulanten Behandlung von Schmerzen bei Krebs, Unfällen oder Krankheiten auf.

Die meisten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln treten während der Dosisanpassung auf, wenn zwei oder mehr zentralnervöse Beruhigungsmittel zusammen eingenommen werden oder wenn Patienten verschriebene Arzneimittel auf eine Weise einnehmen, die von ihrem Arzt nicht vorgesehen ist.

Obwohl nur 0,5 % bis 1,2 % aller unerwünschten Arzneimittelereignisse, die durch verschreibungspflichtige Medikamente verursacht werden, respiratorischer Natur sind, machen diese schwerwiegenden Nebenwirkungen 25 % bis 30 % der drogenbedingten Todesfälle aus. Opiate und Barbiturate sind die wichtigsten Drogenklassen, die für diese Wirkungen verantwortlich sind. Zu den Opiaten gehören die Standard-Schmerzmittel Morphin, Fentanyl und Codein sowie die verwandten Produkte Vicodin, Hydrocodon und Oxycontin. Zu den Barbituaten gehören die Beruhigungsmittel Amobarbital, Aprobarbital, Butabarbital, Pentobarbital und andere. Schlafstörungen sind ein weiterer häufiger prädisponierender Faktor für eine Atemdepression, die in diesem Fall als Schlafapnoe bezeichnet wird.

Die einzige Möglichkeit, einer opiatinduzierten Atemdepression entgegenzuwirken, besteht derzeit in der Verabreichung von Opiatrezeptorantagonisten, d. h. Medikamenten, die die Wirksamkeit der Opiatanalgesie blockieren. Dieser Ansatz kann zwar schwerwiegende Nebenwirkungen oder sogar den Tod verhindern, verringert aber die Wirksamkeit von Medikamenten, die zur Behandlung starker Schmerzen verabreicht werden, drastisch.

Forscher der University of Alberta (Edmonton, AB) und von Cortex Pharmaceuticals (Irvine, CA) sind der Ansicht, dass AMPAKINE-Medikamente einen Schutz vor medikamenteninduzierter Atemdepression bieten können, während sie gleichzeitig dafür sorgen, dass das Beruhigungs- oder Analgetikum weiterhin wie vorgesehen wirkt.

Das in dieser Studie getestete Medikament gehört zu einer neuen Klasse von Molekülen, die als AMPAKINE-Verbindungen bekannt sind und von Cortex Pharmaceuticals, Inc. mit Sitz in Irvine, Kalifornien, entwickelt werden. AMPAKINE-Verbindungen wirken auf den häufigsten Erregungsrezeptor im Gehirn, den AMPA-„Glutamat-Rezeptor“, der in Nagetiermodellen nachweislich das hirneigene Protein zur Verbesserung altersbedingter Defizite bei Gedächtnismechanismen verstärkt. In Primatenmodellen haben AMPAKINE-Verbindungen die Studien an Nagetieren repliziert, und bei erwachsenen Patienten, die an einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung leiden, wurden signifikante klinische und statistische Verbesserungen bei der Steigerung der Aufmerksamkeit und der Verringerung der Hyperaktivität beobachtet. Die Forschungen der U. Alberta belegen, dass eine weitere wichtige Indikation von AMPAKINE darin besteht, primitive Bereiche des Gehirns, den so genannten Prä-Botzinger-Komplex, der für die Atmung verantwortlich ist, zu stimulieren, ohne Nebenwirkungen zu verursachen. Der Prä-Botzinger-Komplex erzeugte atembezogene Schwingungen, die denen ähneln, die vom gesamten Hirnstamm in vitro erzeugt werden, sowie Neuronen mit spannungsabhängigen schrittmacherähnlichen Eigenschaften, die in dieser Hirnregion identifiziert wurden.

In einer 2006 veröffentlichten Studie wies Dr. John J. Greer von der U. Alberta nach, dass bestimmte AMPAKINE-Verbindungen den Atemantrieb und den Atemrhythmus auf der Ebene des Hirnstamms, der den Prä-Botzinger-Komplex enthält, bei Laborratten verstärken, deren Atemfrequenz absichtlich durch die Verabreichung von Dämpfungsmitteln für das zentrale Nervensystem unterdrückt wurde.

Dr. Greer fand heraus, dass die durch diese Mittel hervorgerufene Atemdepression bei Versuchstieren mit einem experimentellen AMPAKINE-Medikament rückgängig gemacht oder verhindert werden kann, ohne dass es zu einer Verringerung der Schmerzlinderung oder Sedierung kommt.

Greer und seine Mitarbeiter behandelten Ratten mit dem Opioid-Analgetikum Fentanyl oder dem Barbiturat-Sedativum Phenobarbital, die beide in den Vereinigten Staaten häufig verschrieben werden. Greer verwendete eine Technik, die als Plethysmographie bekannt ist und den Blutfluss im gesamten Körper misst, um den Grad der durch die Medikamente verursachten Atemnot zu bestimmen. Als die unter Drogeneinfluss stehenden Ratten mit AMPAKINE behandelt wurden, verschwanden die Atembeschwerden rasch. Das Medikament wirkte sowohl bei neugeborenen als auch bei erwachsenen Ratten. Interessanterweise wirkte sich das Medikament allein nicht auf den Blutfluss bei Tieren aus, die nicht mit den sedierenden Medikamenten behandelt wurden, und die Verabreichung des Medikaments führte auch nicht zu einer spürbaren Erregung bei den Tieren.

Greer kam in einer Studie, die in der Ausgabe vom 20. September 2006 des American Journal of Respiratory Critical Care Medicine veröffentlicht wurde, zu dem Schluss, dass CX546 „die opioid- und barbituratinduzierte Atemdepression wirksam umkehrt, ohne die analgetische Reaktion umzukehren.“

„Diese Ergebnisse eröffnen die reale Möglichkeit, einen Ampakin-Wirkstoff mit häufig verschriebenen Barbituraten oder Opiaten zu kombinieren, um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer lebensbedrohlichen Atemdepression zu verringern“, erklärte Roger G. Stoll, Ph.D., Chairman, President und CEO von Cortex.

Cortex Pharmaceuticals hat mit der University of Alberta eine Patentlizenzvereinbarung für diese neue Anwendung von AMPAKINE-Verbindungen bei Atemwegserkrankungen geschlossen. Im Rahmen der Lizenz wird Cortex eine Reihe neuartiger niedrig- und hochwirksamer AMPAKINE-Verbindungen für eine Reihe neuer respiratorischer Anwendungen evaluieren, wie z.B. die durch Opiate und Barbiturate induzierte Atemdepression und andere, die zu einem späteren Zeitpunkt benannt werden. Im Gegenzug wird Cortex der Universität eine ungenannte Vorauszahlung, eine Meilensteinvergütung und Lizenzgebühren aus der Vermarktung spezifischer AMPAKINE-Medikamente gewähren, die für therapeutische und/oder prophylaktische Indikationen im Zusammenhang mit Atemdepression zugelassen sind. Dr. Greer, der erfolgreich ein Patent für die Verwendung von AMPAKINE-Medikamenten für diese Atemwegsindikationen angemeldet hat, wird von Cortex eine mehrjährige Forschungsförderung erhalten.

Cortex konzentriert sich auf neuartige Arzneimitteltherapien für neurologische und psychiatrische Erkrankungen. Seine Leitwirkstoffe gehören zu zwei Klassen von Ampakinen, die auf den AMPA-Rezeptor des Gehirns wirken. Ungefähr 85 % der Neuronen, die die elektrische Aktivität des Gehirns steuern, tun dies über diesen Rezeptor, der den Verkehr des Neurotransmitters Glutamat kontrolliert. Ampakinmoleküle binden an den AMPA-Rezeptor und bewirken, dass sein Glutamatkanal länger geöffnet bleibt, wodurch mehr Glutamat in die Zelle gelangen kann. Infolgedessen bewirken Ampakine eine Verstärkung der Signale an den Verbindungen zwischen den Gehirnzellen.

Der Verlust dieser Verbindungen kann zum Teil für Gedächtnis- und Verhaltensprobleme bei der Alzheimer-Krankheit, bei neurologischen Störungen und sogar im Alter verantwortlich sein. Forschungsdaten deuten darauf hin, dass Ampakin-Moleküle Neurotransmitter-Mängel verbessern können, die bei Schizophrenie, Huntington-Krankheit, fragilem X-Syndrom und Rhett-Syndrom auftreten.

Cortex entwickelt zwei Klassen von AMPAKINE-Medikamenten: Niedrig- und hochwirksame Verbindungen. CX717 ist ein Beispiel für ein AMPAKINE-Medikament mit geringer Wirkung, das sich derzeit in der klinischen Erprobung am Menschen befindet, und für Moleküle mit hoher Wirkung, die sich derzeit in der Leitstrukturoptimierung befinden und in transgenen Tiermodellen für eine Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen getestet werden. Die beiden Klassen von AMPAKINE-Medikamenten wirken an unterschiedlichen Bindungsstellen des Glutamat-Rezeptors vom AMPA-Typ.

Cortex ist für spezifische therapeutische Anwendungen von Ampakinen Partnerschaften mit mehreren führenden Pharmaunternehmen eingegangen. Das Unternehmen hat eine Allianz mit Organon Biosciences (demnächst Teil von Schering-Plough) für die AMPAKINE-basierte Behandlung von Schizophrenie und Depression und mit Les Laboratoires Servier.

Die Untersuchung von AMPAKINE-Medikamenten bei Atemdepression eröffnet ein neues Kapitel in der Entwicklung dieser Klasse von Therapeutika und stellt möglicherweise einen bedeutenden Durchbruch bei der Verwendung von Medikamenten zur Schmerzbehandlung, Analgesie und Sedierung dar. „Ampakine könnten eine verbesserte Sicherheit und einen wirksameren Einsatz von Opiat-Analgetika und Barbiturat-Sedativa ermöglichen“, bemerkt Dr. Stoll von Cortex, „zwei wichtige Medikamentenklassen für das zentrale Nervensystem.“