Amphetamine | Suchterkrankungen

Herkunft des Amphetamins

Amphetamin wurde erstmals 1887 von L. Edelano synthetisiert. Im Jahr 1920 entdeckte Gordon Alles, dass die Stammverbindung Amphetaminsulfat und ihr noch aktiveres Dextroisomer, Dextroamphetaminsulfat, die Fähigkeit besitzen, das zentrale Nervensystem (ZNS) zu stimulieren. Im Jahr 1931 begannen pharmazeutische Labors in den Vereinigten Staaten mit der Erforschung des Mittels, und fünf Jahre später, während der Prohibition, führte Smith Kline & French, das pharmazeutische Unternehmen, das die Patente von Alles erworben hatte, das Mittel unter dem Handelsnamen Benzedrine® (Bennies für die Stammkundschaft) in die medizinische Praxis ein. Fast sofort kam sein aktiveres Isomer, das Dextroamphetamin, das als Dexedrine® (Dexies) vermarktet wird, auf den Markt. Nach ihrer Einstufung als kontrollierte Substanzen tauchten beide Amphetaminarten auf dem amerikanischen Schwarzmarkt unter Bezeichnungen auf, die sich auf ihre subjektiven Wirkungen wie Speed und Uppers bezogen.

Struktur und Klassifizierung

Amphetamine sind sympathomimetische Amine, deren chemische Strukturformel der von Adrenalin ähnelt (Abb. 1). Die beiden am häufigsten verwendeten Amphetamine, von denen die meisten modernen Drogen dieser Gruppe abgeleitet sind, sind: d-Amphetaminsulfat oder d-Phenyl-Isopropylamin (Dexedrin), das dem rechtsdrehenden Isomer dieser Substanz entspricht, und racemisches Amphetaminsulfat (Benzedrin) (Abb. 2). Die rechtsdrehende Verbindung (Dexedrin oder d-Benzedrin) ist doppelt so aktiv wie die razemische Verbindung (Benzedrin) und viermal so aktiv wie die linksdrehende Verbindung. Pharmakologisch gesehen erhöht eine Verbindung mit einer adrenalinähnlichen chemischen Struktur ihre stimulierende Wirkung im ZNS und verringert ihre Wirkung in der Peripherie des Körpers (neurovegetatives System), wenn sie sich von Adrenalin in Richtung Amphetamine bewegt.

Abbildung 1. Chemische Struktur von Adrenalin.

Abbildung 2: Chemische Struktur von dl-Amphetamin.

Zu den am häufigsten verwendeten amphetaminhaltigen Psychostimulanzien gehören Amphetamin, Phentermin, Chlorphentermin und Methamphetamin (Abb. 3), wobei letzteres von großer Bedeutung ist, da es die Grundlage der MDMA-Gruppe (3,4-Methylendioxymethamphetamin; Ecstasy) darstellt. Darüber hinaus gibt es eine Reihe von Verbindungen aus der Gruppe der heterozyklischen Amine, die nicht zu den Amphetaminen gehören und aus Piperessigsäure gewonnen werden, wie z. B. Methylphenidat und Pripadol. Andere heterozyklische Amine sind Phacetoteran und Phenmentracin. Diese Medikamente sind relativ neu, obwohl die Pflanze, aus der Ephedrin gewonnen wird (Catha edulis), seit der Antike zur Behandlung von Asthma verwendet wird. Ab den 1960er Jahren brachte die Werbung den Amphetaminkonsum wegen seiner appetitzügelnden (anorektischen) Eigenschaften wieder in Mode.

Abbildung 3. Chemische Struktur von Amphetamin und einigen Derivaten.

Wirkungsmechanismen

Amphetamine haben einen Wirkmechanismus, an dem mehrere Neurotransmitter wie Dopamin, Serotonin, Adrenalin und Noradrenalin beteiligt sind.

Erhöhte Dopaminfreisetzung

Die erhöhte Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Raum erfolgt sowohl durch die Blockierung der Wiederaufnahme – ähnlich wie bei Kokain, jedoch mit einem anderen Fixierungspunkt – als auch durch eine erhöhte Freisetzung, da D-Amphetamin in das Neuron eindringen und Dopamin aus seinen nicht-granulären zytoplasmatischen Speichern verdrängen kann (Abb. 4), mit anschließender Neurotransmitterdepletion1,2.

Abbildung 4: Schematische Darstellung des Wirkungsmechanismus von Amphetaminen auf das dopaminerge und noradrenerge Neurotransmittersystem. DA: Dopamin; NA: Noradrenalin.

Dieser Anstieg von Dopamin in Bereichen des lateralen Hypothalamus reguliert dosisabhängig das Appetitempfinden. Erhöhte Dopaminspiegel in den nigrostriatalen und mesokortikolimbischen Bahnen (Abb. 5) werden mit den psychostimulierenden und belohnenden Eigenschaften von Amphetamin in Verbindung gebracht.

Abbildung 5. VTA: ventraler tegmentaler Bereich.

Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme

Amphetamin erhöht die extrazellulären Serotonin3-Konzentrationen durch Verdrängung des Neurotransmitters von seinem spezifischen präsynaptischen Transporter. Wenn Amphetamin an die Serotonin-Transporter bindet, verhindert es sowohl den Eintritt von Serotonin in das Terminal als auch die Umkehrung des Wiederaufnahmemechanismus, so dass Serotonin in den synaptischen Raum austritt. Dieser Mechanismus scheint selektiver für Medikamente wie Fenfluramin und Dexfenfluramin zu sein, die ebenfalls Serotonin aus ihren intrazellulären Speichern freisetzen und 5-HT1-Rezeptoren aktivieren können. Ein erhöhter Serotoninspiegel ist auch an der anorektischen Wirkung von Amphetaminen beteiligt.

Erhöhte Noradrenalinfreisetzung

Amphetamine erleichtern die Freisetzung von Noradrenalin, indem sie durch den Wiederaufnahmemechanismus zu den Nervenenden transportiert werden (Abb. 4). An den Nervenenden angekommen, werden sie vom vesikulären Transporter aufgenommen und gegen Noradrenalin ausgetauscht, das in das Zytosol entweicht. Sie wirken nur schwach auf adrenerge Rezeptoren. Dieser Mechanismus würde zum Teil die zentralen Wirkungen von Amphetaminen wie gesteigerte motorische Aktivität und verminderte Müdigkeit sowie die peripheren Wirkungen erklären, die mit diesen Drogen einhergehen, wie Herzrasen, Schwitzen und Schwierigkeiten beim Wasserlassen.

Störung des vesikulären Monoamintransporters

Der vesikuläre Monoamintransporter (VMAT2) befindet sich hauptsächlich im ZNS und ist für den Transport von Monoaminen, die sich im Zytoplasma befinden, in Speicherbläschen verantwortlich. Amphetamine können den Protonengradienten in den Membranen dieser synaptischen Vesikel und damit ihre Funktion stören. Sie kehren also den Fluss dieser Transporter um, was zu erhöhten zytoplasmatischen Konzentrationen von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin führt. Da VMAT2 eine Rolle bei der Stimulierung des Bewegungsapparats und den verstärkenden Eigenschaften von Amphetaminen spielen könnte, könnte es ein Ziel für die Entwicklung von therapeutischen Strategien für Suchtprozesse im Zusammenhang mit dem Konsum von Psychostimulanzien sein4.

Pharmakologische Wirkungen von Amphetaminen

Peripheral

Amphetamine bewirken eine periphere Vasokonstriktion und damit einen Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Es erhöht die Herzfrequenz durch beta-adrenerge Wirkung, obwohl sie auch reflexartig sinken kann. Auf der Ebene der glatten Muskulatur zieht es den Radialmuskel der Iris zusammen, was zu Mydriasis und erhöhtem Augeninnendruck führt. Die Peristaltik ist reduziert, ebenso die Sekretion. Entspannt die Bronchialmuskulatur durch beta-adrenerge Wirkung. Es zieht den Schließmuskel der Blase zusammen und erschwert so das Wasserlassen.

Auf der Ebene des zentralen Nervensystems

Amphetamine erzeugen ein Gefühl der Wachsamkeit, Stimulation, verbesserte intellektuelle Leistungen und die Ausführung manueller Aufgaben, ein Gefühl von Energie, verminderte Müdigkeit, Schlaf und Hunger. Sie haben ein hohes Missbrauchspotenzial und können zur Abhängigkeit führen. Bei Versuchstieren führen Amphetamine zu einer dosisabhängigen Steigerung der Bewegungsaktivität und in hohen Dosen zu Stereotypien. Es wurde vermutet, dass Binge-Eating beim Menschen eine Manifestation stereotyper Verhaltensweisen bei Tieren ist.

Toleranz

Bei wiederholter Einnahme von Amphetaminen und ihren Derivaten tritt sowohl bei subjektiven als auch bei objektiven Wirkungen das Phänomen der Toleranz auf, so dass höhere Dosen erforderlich sind, um die gleiche Wirkung zu erzielen.

Diese Toleranz kann chronisch oder akut (Tachyphylaxie) sein. Der vorgeschlagene Mechanismus für Toleranz oder Desensibilisierung beinhaltet die Phosphorylierung des Rezeptors, die eine Entkopplung zwischen dem G-Protein und dem Rezeptor selbst bewirkt5. Sowohl die chronische als auch die akute Toleranz sind zum Teil für die Tendenz zum Missbrauch von Amphetaminderivaten auf der Suche nach stimulierenden Wirkungen verantwortlich. Die Tachyphylaxie hingegen kann zu einer lebensbedrohlichen Überdosierung führen. Klinisch wurde eine Kreuztoleranz zwischen Sympathomimetika vom Amphetamintyp beobachtet, und bei Ratten wurde eine Kreuztoleranz zwischen der magersüchtigen Wirkung von Kokain und Amphetamin nachgewiesen. Darüber hinaus wurde eine umgekehrte Toleranz oder Sensibilisierung beschrieben, die für den Konsum von Amphetamin-Derivaten charakteristisch ist und sich als Zustand der Überdosierung nach der Einnahme üblicher Dosen manifestiert.

Sensibilisierung

Die Verhaltenssensibilisierung bezieht sich auf eine erhöhte Reaktionsfähigkeit auf Amphetamin nach wiederholter Einnahme. Der ventrale tegmentale Bereich (VTA) ist an der Induktion einer durch Amphetamin vermittelten Verhaltenssensibilisierung beteiligt6. Der Ausdruck der Sensibilisierung ist vermutlich auf eine Desensibilisierung präsynaptischer dopaminerger D2-Rezeptoren zurückzuführen, die die Dopaminfreisetzung in einigen Hirnregionen wie dem Nucleus accumbens negativ modulieren. Die Verabreichung des Medikaments führt also zu einem weiteren Anstieg des synaptischen Dopamins und damit zu einer Verstärkung der Wirkung. Die Sensibilisierung kann lang anhaltend sein und scheint sich schneller zu entwickeln, wenn die Droge intermittierend verabreicht wird. Vor kurzem wurde ein weiterer Mechanismus beschrieben, der die Sensibilisierung zu erklären versucht. So sind Amphetamine (d-Amphetamin und Fenfluramin) in der Lage, den präsynaptischen Transporter für Serotonin zu nutzen, indem sie ihn verdrängen und so die Phosphorylierung verhindern, die zu einer intrazellulären Verteilung von Serotonin führt, und die Zahl der in der Membran verfügbaren Transporter für nachfolgende Wirkstoffdosen erhöhen. Diese Umverteilung der Wiederaufnahmeproteine in der Membran könnte einige der molekularen Veränderungen darstellen, die an der Sensibilisierung für Stimulanzienwirkungen beteiligt sind. Man nimmt an, dass dieses Phänomen für die psychotischen Zustände verantwortlich ist, die manchmal mit dem Konsum dieser Drogen einhergehen.

Abhängigkeit

Amphetamine werden zunächst in Einzeldosen eingenommen und erzeugen Euphorie und Verstärkung (Anfangsphase), hauptsächlich aufgrund ihrer Fähigkeit, Dopamin in den dopaminergen Terminals der mesokortikolimbischen Bahnen (Nucleus accumbens und präfrontaler Kortex) freizusetzen. Mit zunehmendem Konsum (Konsolidierungsphase) entwickelt sich eine Toleranz, die durch Erhöhung der Dosis oder Änderung der Verabreichungsart überwunden werden kann. In diesem Stadium beginnt der Dopaminabbau. Die Toleranz steigt, und um die Euphorie aufrechtzuerhalten, beginnen die Saufgelage. Der Rausch dauert etwa 12-48 Stunden und endet mit der Erschöpfung des Betroffenen, der mehrere Tage braucht, um sich zu erholen. In dieser Phase ist der Dopaminspiegel sehr niedrig, und es kann zu neuronalen Beeinträchtigungen kommen.

Die allgemeinen Kriterien für Missbrauch (weniger häufiger Konsum als Abhängigkeit) des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM-IV) gelten für Amphetamine und synthetische Drogen. Es wird beobachtet, dass sie sich nicht an die Regeln halten, in riskanten Situationen konsumieren und aufgrund ihres Konsums und dessen Folgen rechtliche, soziale und zwischenmenschliche Probleme haben können.

Die allgemeinen DSM-IV-Kriterien für Amphetaminabhängigkeit gelten auch für Amphetamine. Die Amphetaminabhängigkeit geht mit starker Toleranz, Entzugserscheinungen und dem Rückzug von gewohnten Aktivitäten einher. Es entsteht ein unwiderstehliches Bedürfnis nach Konsum (Craving). Bei der Einnahme treten häufig psychotische Symptome auf. Die abrupte Beendigung des chronischen Amphetaminkonsums ist durch das Auftreten eines Entzugssyndroms mit verschiedenen Phasen gekennzeichnet. Die Anfangsphase (Crash) beginnt innerhalb weniger Stunden und dauert bis zu 9 Tage. Dysphorie, Depression, Anergie, Unruhe, Angst, Schlaflosigkeit, Hypersomnolenz, Hyperphagie und starkes Verlangen treten auf. Die Zwischen- oder Entzugsphase tritt zwischen 1 und 10 Wochen auf. Sie äußert sich zunächst in Müdigkeit, Energielosigkeit, Anhedonie und Depression. Das Verlangen nimmt ab, und wenn es zu keinem Rückfall kommt, verbessern sich die depressiven Symptome allmählich. In der dritten Phase, die unbestimmt ist, können intensive Episoden des Verlangens auftreten, die in der Regel mit konditionierten Signalen zusammenhängen, die den Patienten zu einem Rückfall veranlassen können. Bei Personen, die hohe Dosen konsumiert haben, können Selbstmordgedanken auftreten. Ein ähnliches Bild ist für Kokain beschrieben worden. Es gibt keine spezifische pharmakologische Behandlung der Amphetaminabhängigkeit. Da es während des Entzugs zu einem Dopaminabfall kommen könnte, wurden Dopaminagonisten und Antidepressiva eingesetzt. Die Ergebnisse mit Psychopharmaka sind enttäuschend. Eine Psychotherapie kann hilfreich sein. Amphetaminbedingte Störungen werden symptomatisch behandelt, Antipsychotika bei psychotischen Erscheinungen und Anxiolytika bei Angstzuständen und Panikattacken oder Angststörungen. Die pharmakologischen Wirkungen von Methamphetamin wurden kürzlich überprüft7.

Methamphetamin-Neurotoxizität

Substanzinduzierte Neurotoxizität ist definiert als eine schädliche strukturelle oder funktionelle Veränderung im ZNS. Die durch Amphetamine hervorgerufene Neurotoxizität bezieht sich also in der Regel auf anhaltende Veränderungen auf neurochemischer und neuronaler Ebene, einschließlich Läsionen in Axonen und monoaminhaltigen Endigungen. Bei Ratten und Affen führt die Verabreichung von Methamphetamin zu einem Rückgang des Dopamins und seiner Metaboliten8. Bei Ratten reduziert Methamphetamin auch den Serotoninspiegel, die Dopamin- und Serotonin-Wiederaufnahmestellen, verringert die Aktivität von Enzymen, die an der Neurotransmittersynthese beteiligt sind (Tyrosinhydroxylase und/oder Tryptophanhydroxylase), und führt zu morphologischen Veränderungen der Neuronen9. Strukturelle Veränderungen in den Neuronen werden in den Axonen beobachtet und umfassen das Auftreten von Varizen sowie eine Abnahme und Verarmung der Axone. Zu den Faktoren, die sich auf die Entwicklung der Neurotoxizität von Methamphetamin auswirken, gehören die verwendeten Dosen, die Anzahl der Expositionen gegenüber der Droge, die Zeitspanne zwischen den einzelnen Dosen und die Dauer, die die Neuronen der Droge ausgesetzt sind. Obwohl die Datenlage beim Menschen sehr begrenzt ist, deuten einige Studien darauf hin, dass Methamphetamin beim Menschen eine anhaltende dopaminerge Neurotoxizität hervorrufen kann, die mit funktionellen Veränderungen einhergeht, wobei jedoch auch eine gewisse Regeneration der betroffenen Neuronen mehrere Monate nach Beendigung des Drogenkonsums beobachtet wurde10.

Neurobiologische Studien an Labortieren

Auswirkungen auf die Bewegungsaktivität

Amphetamine erzeugen eine zentrale Stimulation11 , ein Begriff, der verwendet wird, um ihre Auswirkungen auf die Bewegungsaktivität bei Tieren sowie auf den Schlaf und die elektroenzephalographische Aktivität zu beschreiben. Amphetamin löst zunächst einen Zustand der Wachsamkeit aus, der mit einer Zunahme des Erkundungsverhaltens, der Fellpflege sowie der vertikalen und horizontalen Fortbewegung einhergeht, gefolgt von einer Abnahme dieser Aktivitäten zugunsten stereotyper Verhaltensweisen (umgekehrt U-förmige Dosisreaktion). Neuroanatomische Studien zeigen, dass die durch Amphetamine hervorgerufene Steigerung der Bewegungsaktivität vom nigrostriatalen und mesolimbischen dopaminergen System abhängig ist. Darüber hinaus könnte die zentrale Freisetzung von Noradrenalin bei der Hyperlokomotion eine wichtige Rolle spielen. Andererseits scheinen Stereotypien durch die Freisetzung von neu synthetisiertem Dopamin in den nigrostriatalen und mesolimbischen dopaminergen Bahnen vermittelt zu werden und werden durch ein Gleichgewicht zwischen dem dopaminergen und dem cholinergen System reguliert.

Auswirkungen auf aggressives Verhalten

Die Auswirkungen von Amphetamin auf aggressives Verhalten bei Tieren sind komplex und hängen von der verabreichten Dosis und dem verwendeten Versuchsparadigma ab. Die Rolle von Umweltfaktoren und genetischen Determinanten bei diesen Auswirkungen ist ebenfalls wichtig. Sowohl bei Tieren als auch bei Menschen können Amphetamine zu Episoden extremer Aggression und zum Rückzug aus allen sozialen Beziehungen führen. Die neurobiologischen Mechanismen, die an den vielfältigen Wirkungen von Amphetamin auf aggressives Verhalten beteiligt sind, wurden mit denjenigen verknüpft, die für die psychostimulierenden Eigenschaften von Amphetamin relevant sind. Eines der Paradigmen zur Untersuchung der Auswirkungen dieser Substanzen auf aggressives Verhalten ist der Eindringlingstest. Bei diesem Test werden Konfrontationen zwischen einem ansässigen Tier und einem Eindringling durchgeführt und biologisch gültige Verhaltensweisen wie Unterwerfung, Verteidigungsverhalten, Angriff und Flucht untersucht. So hat sich gezeigt, dass Amphetamin unter verschiedenen Versuchsbedingungen und bei verschiedenen Tierarten das Verteidigungs- und Fluchtverhalten verstärkt, und diese Wirkung scheint nicht durch das zentrale dopaminerge System vermittelt zu werden. Dopaminantagonisten kehren jedoch die verstärkenden Wirkungen von aggressivem Verhalten um, die durch die akute Verabreichung von niedrig dosiertem Amphetamin hervorgerufen werden.12

Auswirkungen auf das Lernen

Die meisten Tierstudien deuten darauf hin, dass Amphetamin das Lernen nicht stört, sondern es unter bestimmten Bedingungen sogar verstärken kann. Es gibt jedoch auch Daten, die auf schädliche Wirkungen hindeuten13. Es ist erwiesen, dass der Lernerfolg unter Amphetamin besser in Erinnerung bleibt, wenn Amphetamin und nicht Kochsalzlösung am Tag der Prüfung verabreicht wird. Außerdem treten während des Amphetamin-Entzugs Störungen des unter der Wirkung von Amphetamin erlernten Verhaltens auf. So konnte gezeigt werden, dass der durch Amphetamin erzeugte innere Zustand des Tieres das Lernen von Aufgaben beeinflusst, die unter Amphetamin gelernt wurden (zustandsabhängiges Lernen). Dieser innere Zustand dient als diskriminierender Stimulus. Neuropharmakologische Studien zeigen, dass der Amphetamin-induzierte Zustand durch das dopaminerge Neurotransmittersystem auf der Ebene der mesolimbischen Bahn vermittelt wird. Wichtig ist, dass die diskriminierenden Eigenschaften von Amphetamin nicht mit seinen psychostimulierenden Wirkungen in Verbindung gebracht wurden14.

Positiv verstärkende Wirkungen

Die Technik der intrazerebralen Selbststimulation wurde zur Bewertung der „belohnenden“ Wirkungen von Amphetamin eingesetzt. Dies beruht auf der Tatsache, dass die elektrische Stimulation bestimmter Hirnareale ein angenehmes Gefühl hervorruft. Eine häufige Eigenschaft von Drogen ist die Erleichterung der elektrischen Stimulation dieser Zentren aufgrund ihrer euphorisierenden Eigenschaften. Amphetamin bewirkt eine Zunahme der intrakraniellen Selbststimulation und eine Senkung der Stromschwelle, die zur Aufrechterhaltung dieses Verhaltens erforderlich ist15. Der neurochemische Mechanismus, der an dieser Wirkung beteiligt ist, scheint eine Interaktion zwischen der zentralen Freisetzung von Dopamin und Noradrenalin zu sein16. Andererseits beruhen viele Studien zur Bewertung des Suchtpotenzials von Drogen auf der Einschätzung ihrer verstärkenden Eigenschaften, da diese am meisten zum zwanghaften Drogenkonsum und -missbrauch beitragen. Somit ist das Verstärkungspotenzial einer Droge, das durch das Paradigma der intravenösen Selbstverabreichung von Drogen bei Tieren bestimmt wird, der deutlichste Indikator für ihr Suchtpotenzial beim Menschen. In diesem Zusammenhang hat sich gezeigt, dass Amphetamin bei Ratten17 und Affen18 ein Selbstverabreichungsverhalten auslöst. Amphetamin scheint seine verstärkenden Eigenschaften durch seine Wirkung auf mesolimbische dopaminerge Neuronen auszuüben. So erhöht die periphere Verabreichung von Amphetamin den extrazellulären Dopaminspiegel im Nucleus accumbens von Ratten2, und die Zerstörung der dopaminergen Terminals im Nucleus accumbens blockiert die Selbstverabreichung von Amphetamin. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Amphetaminbehandlungen, die eine Sensibilisierung der mesolimbischen dopaminergen Neuronen bewirken, die Suche nach Psychostimulanzien und das Selbstverabreichungsverhalten steigern19 . Die Stimulierung von Gamma-Aminobuttersäure-B (GABAB)-Rezeptoren durch die periphere Verabreichung von Baclofen reduziert nachweislich die Selbstverabreichung von Amphetamin und die extrazellulären Dopaminkonzentrationen im Nucleus accumbens der Ratte20.

Wirkungen beim Menschen

Subjektive Wirkungen

Die Verabreichung der wichtigsten Amphetamine beim Menschen führt zu stimulierenden Wirkungen mit Gefühlen des Wohlbefindens, Euphorie, Energie, verminderter Müdigkeit und Schlaf, Gefühlen der Wachsamkeit, verbesserter intellektueller und psychomotorischer Leistung und vermindertem Hunger. Die Wirkung setzt eine Stunde nach der Verabreichung ein, ist zwischen 1 und 3 Stunden am stärksten und kann bis zu 8-12 Stunden anhalten21. Wenn die angenehme Wirkung nachlässt, kann es zu einem Gefühl des „Absturzes“ kommen, mit Dysphorie, Müdigkeit, Depression, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit oder Schläfrigkeit. Diese Abstürze sind intensiver, wenn der Amphetaminkonsum hoch oder wiederholt war. Oft werden sie ein oder zwei Tage lang zwanghaft konsumiert (Binge), was den Betroffenen in einen Zustand der körperlichen und geistigen Erschöpfung versetzt (Comedown). Es kann mehrere Tage dauern, bis sich der Betroffene erholt hat und ein weiterer Rausch beginnt.

Pharmakokinetik

Amphetamin wird nach oraler Einnahme schnell absorbiert. Die höchsten Plasmaspiegel treten innerhalb von 1 bis 3 Stunden auf, je nach körperlicher Aktivität und der Menge der Nahrung im Magen. Die vollständige Aufnahme erfolgt in der Regel 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme. Amphetamine konzentrieren sich in der Niere, der Lunge, dem Liquor und dem Gehirn. Es handelt sich um stark lipophile Stoffe, die die Blut-Hirn-Schranke leicht überwinden. Das normale Verteilungsvolumen beträgt 5 l/kg Körpergewicht. Unter normalen Bedingungen werden etwa 30 % des Amphetamins über den Urin ausgeschieden, ohne metabolisiert zu werden. Diese Ausscheidung variiert jedoch je nach dem pH-Wert des Urins. Wenn der pH-Wert des Urins sauer ist (pH 5,5-6,0), erfolgt die Ausscheidung überwiegend über den Urin, und fast 60 % der ausgeschiedenen Dosis werden von der Niere nicht verändert. Ist der pH-Wert alkalisch (pH 7,5-8,0), erfolgt die Ausscheidung überwiegend durch Desaminierung und weniger als 7 % werden unverändert ausgeschieden. Die Halbwertszeit liegt zwischen 16 und 31 Stunden. Der wichtigste Stoffwechselweg von Amphetamin besteht in seiner Desaminierung durch Cytochrom P450 zu para-Hydroxyamphetamin und Phenylaceton. Die letztgenannte Verbindung wird zu Benzoesäure oxidiert und in Konjugation mit Glucuronsäure oder Glycin ausgeschieden. Geringe Mengen von Amphetamin werden durch Oxidation in Noradrenalin umgewandelt. Durch Hydroxylierung entsteht ein aktiver Metabolit, O-Hydroxynorepinephrin, der als Pseudotransmitter wirkt und einige Wirkungen der Droge vermitteln kann, insbesondere bei chronischem Konsum.

Wirkstoffwechselwirkungen

Acetazolamid: kann die Plasmakonzentrationen von Amphetamin erhöhen.

Alkohol: kann die Plasmakonzentrationen von Amphetamin erhöhen.

Ascorbinsäure: kann durch Senkung des pH-Wertes im Urin die Ausscheidung von Amphetaminen erhöhen.

Furazolidon: Amphetamine können bei Patienten, die mit Furazolidon behandelt werden, eine blutdrucksenkende Reaktion hervorrufen.

Guanethidin: Amphetamine hemmen die blutdrucksenkende Wirkung von Guanethidin.

Haloperidol: Es gibt begrenzte Hinweise, dass Haloperidol die Wirkung von Amphetamin hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist jedoch nicht gut belegt.

Lithiumcarbonat: Es gibt vereinzelte Hinweise, dass diese Substanz die Wirkung von Amphetamin hemmen kann.

Monoaminoxidase (MAO): Amphetamine verursachen eine blutdrucksteigernde Reaktion bei Patienten, die mit MAO-Hemmern behandelt werden.

Noradrenalin: Amphetaminmissbrauch kann die gefäßverengende Reaktion von Noradrenalin verstärken.

Phenothiazine: Amphetamin kann die antipsychotische Wirkung dieser Substanzen hemmen, und Phenothiazine können die anorektische Wirkung von Amphetamin hemmen.

Natriumbicarbonat: Hohe Dosen dieser Substanz hemmen die Ausscheidung von Amphetamin und verstärken dadurch dessen Wirkung.

Tabakkonsum: Amphetamin scheint eine dosisabhängige Zunahme des Tabakkonsums zu bewirken.

Tricyclische Antidepressiva: verstärken theoretisch die Wirkung von Amphetamin. Dafür gibt es jedoch keine klinischen Beweise.

Nebenwirkungen beim Menschen

Unerwünschte Wirkungen sind zum Teil eine Folge pharmakologischer Wirkungen. Diese können jederzeit auftreten, so dass Dosen, die an einem Tag gut vertragen werden, an einem anderen Tag möglicherweise nicht vertragen werden, was zu unerwünschten Wirkungen führt. Es ist zu bedenken, dass viele Konsumenten mehrere Pillen zusammen mit anderen Substanzen in der gleichen Nacht einnehmen. Manchmal ist es schwierig, die Ursache der Toxizität zu erkennen. Unerwünschte Wirkungen können im Wesentlichen auf zwei Ebenen beobachtet werden:
1. Sie können Bluthochdruck, Herzrasen, schwere Herzrhythmusstörungen, Myokardischämie (Angina pectoris) und akuten Myokardinfarkt verursachen. Sie werden mit einer erhöhten Inzidenz von Lungenhochdruck in Verbindung gebracht. Es können Kopfschmerzen, Zittern, Muskel- und Kieferverspannungen, Schwindel, Ataxie, Dystonie, Krämpfe und Koma beobachtet werden. Schwere toxische Hepatitis mit Lebernekrose, die eine Lebertransplantation erforderlich machen kann, wurde berichtet. Zu den verdauungsfördernden Wirkungen gehören Übelkeit und Erbrechen, paralytischer Ileus und intestinale Ischämie. Zu den lebensbedrohlichen Auswirkungen gehören Subarachnoidalblutungen, intrakranielle Blutungen, Hirninfarkte und zerebrale Venensinusthrombosen.
2. Psychologisch. Dysphorie, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Unruhe, Feindseligkeit und Verwirrung können auftreten. Bei Amphetaminen kommt es häufig zu Aggressionen, die sich in Gewalt und Risikoverhalten äußern. Zu den psychiatrischen Störungen gehören Angstzustände, Angstattacken, paranoide Wahnvorstellungen oder Bezugswahn und Halluzinationen.

Therapeutische Anwendung

Die derzeitigen therapeutischen Indikationen für Amphetamine sind sehr begrenzt.

Sie werden nicht zur Reduzierung des Hungergefühls bei der Behandlung von Fettleibigkeit empfohlen. Die beiden einzigen Indikationen für ihre Verwendung sind die Behandlung von Narkolepsie und Aufmerksamkeitsstörungen bei Kindern. Bei diesen Kindern ist die am häufigsten verwendete Substanz Methylphenidat.

Danksagung

Die Forschungsarbeit wird vom Innenministerium über den Nationalen Drogenplan, vom Gesundheitsinstitut Carlos III (FIS 070709) und vom Netz für Suchtkrankheiten RD 06/001/001 finanziert.

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.